Portefeuille de thérapeutiques ophtalmiques

Le portefeuille opthalmique de Nicox comprend trois programmes en développement, des programmes au stade de la recherche qui pourraient fournir de futurs candidats médicaments et deux produits approuvés pour commercialisation par la Food and Drug Administration (FDA) américaine.

Le tableau ci-dessous présente, sous forme synthétique, les informations clé sur le portefeuille.

Plateforme de recherche de composés donneurs d'oxyde nitrique

Les composés donneurs d’oxyde nitrique (NO) : l’expertise de Nicox :

Nicox a développé une position stratégique et scientifique de leader dans l’application thérapeutique de composés donneurs d’oxyde nitrique (NO), fondée sur sa plateforme de recherche de composés donneurs de NO brevetés. En utilisant cette expertise exclusive dans le développement de nouvelles molécules brevetables, qui, selon la Société, sont de nouvelles entités chimiques (NECs) qui libèrent du NO, le centre de recherche de Nicox a généré des composés à fort potentiel et les a évalués dans des études non cliniques dans le domaine de l’ophtalmologie, créant un portefeuille de brevets significatif.

L’oxyde nitrique (NO) est une petite molécule messager qui cible une enzyme intracellulaire, la Guanylate Cyclase soluble (sGC),qui convertit la guanosine triphosphate en un second messager la guanosine monophosphate cyclique (cGMP). Cette machinerie cellulaire capable de synthétiser du NO endogène est présent dans les tissus oculaires, de même que d’autres molécules impliquées dans la cascade de signalisation du NO via l’activation de la sGC. L’augmentation, NO stimulé, de la concentration en cGMP dans le réseau trabéculaire conduit à la séquestration du calcium intracellulaire, à la relaxation de ce réseau trabéculaire et, par conséquent, à l’augmentation du flux d’humeur aqueuse sortant du segment antérieur de l’œil par la voie de drainage primaire ou conventionnelle. Tous les mécanismes précédemment décrits pourraient conduire à la réduction de la pression intraoculaire (PIO). L’effet du NO sur la cascade de signalisation de la sGC pourrait être davantage intensifié ou prolongé par les stimulateurs de la sGC qui interagissent de façon synergique avec le NO pour augmenter la concentration de cGMP. De plus, l’effet du NO pourrait être davantage intensifié ou prolongé par les inhibiteurs de la Phosphodiestérase-5 (PDE-5) qui inhibent la PDE-5, une enzyme clé qui dégrade le second messager, cGMP, produit par la sGC suite à sa stimulation par le NO.

Des études ont montré que l’administration topique de donneurs de NO classiques, tels que la nitroglycérine ou le mononitrate d’isosorbide, réduit la PIO, confortant le rôle du NO dans la régulation de la PIO1,2,3. Les patients atteints de glaucome à angle ouvert présentent des niveaux plasmatiques de marqueurs de NO inférieurs aux individus ne présentant pas de glaucome4. Plusieurs études conduites sur des modèles animaux ainsi que chez des patients atteints de glaucome ont montré que la libération de NO active la sGC et réduit la PIO5,6.

Références

  1. Diestelhorst M., Hinzpeter B., Krieglstein G.K. The effect of isosorbid-mononitrate eye drops on the human intraocular pressure and aqueous humor dynamics. International Ophthalmology 1991, 15:252-262.
  2. Nathanson J.A. Nitrovasodilators as a New Class of Ocular Hypotensive Agents. J Pharmacol Exp Ther. 1992; 260:956-65.
  3. Schuman J.S., Erickson K., Nathanson J.A. Nitrovasodilator Effects on Intraocular Pressure and Outflow Facility in Monkeys. Exp Eye Res.1994; 58:99-105
  4. Galassi F., Renieri G., Sodi A., Ucci F., Vannozzi L., Masini E. Nitric oxide proxies and ocular perfusion pressure in primary open angle glaucoma. Br J Ophthalmol. 2004; 88(6):757-60.
  5. Cavet M.E., Vittitow J.L., Impagnatiello F., Ongini E., Bastia E. Nitric oxide (NO): an emerging target for the treatment of glaucoma Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014; 55(8):5005-15.
  6. Impagnatiello F., Bastia E., Almirante N., Brambilla S., Duquesroix B., Kothe A.C., Bergamini M.V.W. Prostaglandin analogues and nitric oxide contribution in the treatment of ocular hypertension and glaucoma. Br J Pharmacol. 2018; doi: 10.1111/bph.14328.
  7. Garcia G.A., Ngai P, Mosaed S. et al. Critical evaluation of latanoprostene bunod in the treatment of glaucoma. Clin.Ophthal. 2016:10 2035–2050.
Domaines thérapeutiques ciblés
Glaucome

Le glaucome désigne un groupe de maladies dans lesquelles le nerf optique est endommagé, ce qui peut entraîner une perte de la vision périphérique et, à terme, du champ visuel central. S’il n’est pas traité, le glaucome peut éventuellement conduire à la cécité et est actuellement considéré comme la seconde cause au niveau mondial pouvant conduire à la cécité totale. Le glaucome est fréquemment lié à une pression intraoculaire (PIO) anormalement élevée (en général approximativement au-dessus de 22 mmHg), en raison de l’obstruction ou du mauvais fonctionnement des systèmes de drainage de l’humeur aqueuse dans le segment antérieur de l’œil.
Il est estimé qu’environ 3,5% de la population mondiale entre 40 et 80 ans seraient affectés par les formes les plus courantes du glaucome5.

Symptômes et causes du glaucome

Une pression intraoculaire (PIO) élevée ne provoque pas habituellement de symptômes, sauf dans les cas de glaucome aigu à angle fermé, où la PIO peut être trois ou quatre fois plus élevée que la pression normale. Cependant, une PIO anormalement élevée peut conduire à une détérioration du nerf optique et à une perte visuelle, si elle n’est pas traitée. L’altération du nerf optique et la perte de vision peuvent également toucher les patients présentant une PIO normale, auxquels sont administrés des médicaments visant la réduction de la PIO. Une étude réalisée en 1998, The Normal Tension Glaucoma Study6,7 montre qu’une réduction de la PIO permet de ralentir la progression du glaucome à pression normale, forme de glaucome où la PIO du patient se situe dans des niveaux normaux. Une réduction de la PIO est associée à une diminution du risque de progression du glaucome à angle ouvert chez les patients atteints d’hypertension oculaire et à une diminution de progression de perte de la vision chez les patients atteints de glaucome à angle ouvert. Chaque réduction d’un mmHg de PIO entraîne une réduction du risque de la progression du glaucome à angle ouvert d’environ 10 à 20%8,9,10. Les patients atteints de glaucome à angle ouvert qui parviennent à réduire la PIO voient diminuer le risque de progression de leur maladie et de perte de vue11,12.

Les médicaments actuellement utilisés visent à diminuer la PIO élevée dans le but de ralentir la progression de la maladie. De nombreuses collyres sont disponibles, ceux-ci visent soit à diminuer la quantité de fluide produite par l’œil, soit à améliorer son écoulement hors de l’oeil1. Près de la moitié des patients atteints de glaucome à angle ouvert doivent utiliser plusieurs médicaments pour abaisser leur PIO au niveau de pression souhaité, auquel la perte de vision peut être réduite ou enrayée. Le recours à plusieurs médicaments pour abaisser la PIO d’un patient au niveau souhaité souligne le besoin de traitements plus efficaces2,3,4.

A ce jour, il a été prouvé que le NO joue un rôle clé dans la régulation de la PIO et peut être lié avec un autre agent pharmaceutique. La libération de NO et l’activation de la sGC qui en découle constitue l’un des mécanismes qui pourrait conduire à une réduction de la PIO par ces nouvelles molécules. Selon la Société, la réduction de la PIO pourrait être augmentée par rapport au composé d’origine seul au travers de l’élaboration de ses molécules propriétaires avec un double mécanisme d’action (MOA). Sur la base de cette approche, son produit approuvé et licencié VYZULTA® et son candidat médicament NCX 470 actuellement en développement clinique sont composés d’un analogue de prostaglandine (PGA) parent et d’un donneur de NO. NCX 470 est un nouvel analogue de bimatoprost donneur de NO de seconde génération qui a démontré une supériorité statistique sur le latanaprost, sur la base du plan d’analyse statistique pré-spécifié de l’étude, dans une étude clinique de phase 2 (Dolomites) et qui, selon la Société, a également le potentiel de devenir le premier produit non combiné présentant une supériorité statistique sur un analogue de prostaglandine. Selon la Société, NCX 470 a également le potentiel de réduire la PIO plus que le bimatoprost, un analogue de prostaglandine approuvé par la FDA américaine, le leader actuel du marché américain en termes de ventes commercialisé sous le nom de spécialité LUMIGAN. Les résultats de l’étude de phase 2 Dolomites sur le NCX 470 ainsi que les résultats positifs des études cliniques de phase 2 et de phase 3 obtenus avec le latanoprostène bunod, et, par la suite, l’approbation de VYZULTA par la FDA américaine, démontrent le potentiel de ce double mécanisme d’action avec sa plateforme de recherche de composés donneurs de NO brevetés dans l’ophtalmologie7. Actuellement, en dehors de VYZULTA, il n’y a pas d’autre produit approuvé aux Etats-Unis pour des pathologies ophtalmiques.

La Société conduit activement des recherches sur des composés donneurs de NO issus de différentes classes chimiques et pharmacologiques. Ces recherches portent sur une libération de NO en complément d’un autre mécanisme d’action existant et ainsi potentiellement augmenter le potentiel global de réduction de la PIO des nouvelles entités moléculaires résultantes. Ces nouveaux programmes de recherche incluent les donneurs de NO inhibiteurs de la PDE-5 (entièrement la propriété de Nicox) ainsi que les donneurs de NO stimulateurs de la sGC soluble (en partenariat avec Ironwood).

Références

  1. American Academy of Ophthalmology® (AAO) Preferred Practice Pattern® (PPP), Prum BE, Rosenberg LF, Gedde SJ, et al. Primary open-angle glaucoma Preferred Practice Pattern® guidelines. Ophthalmology. 2016 cited 2016 Jul 18;123(1):P41–P111
  2. Kass M.A., Heuer, D.K., Higginbotham E.J. et al. The Ocular Hypertension Treatment Study: a randomized trial determines that topical ocular hypotensive medication delays or prevents the onset of primary open-angle glaucoma. Arch Ophthalmol. 2002; 120:701–713 ([discussion 829–30).
  3. Kass M.A., Gordon M.O., Gao F. et al. Delaying treatment of ocular hypertension: the ocular hypertension treatment study. Arch Ophthalmol. 2010; 128:276–287.
  4. Schmier J.K., Hulme-Lowe C.K., Covert D.W. Adjunctive therapy patterns in glaucoma patients using prostaglandin analogs. Clin.Ophthal. 2014:8 1097-1104.
  5. Tham Y.C., Hons B., Li X. et al. Global prevalence of glaucoma and projections of glaucoma burden through 2040: a systematic review and meta-analysis. Ophthalmol. 2014 Nov;121(11):2081–2090
  6. COLLABORATIVE NORMAL-TENSION GLAUCOMA STUDY GROUP. The Effectiveness of Intraocular Pressure Reduction in the Treatment of Normal-Tension Glaucoma. Am J Ophthalmol. 1998;126:498–505.
  7. The Advanced Glaucoma Intervention Study (AGIS): 7. The relationship between control of intraocular pressure and visual field deterioration. The AGIS Investigators. Am J Ophthalmol. 2000 Oct;130(4):429-440. Leske MC, Heijl A, Hussein M, et al., Early Manifest Glaucoma Trial Group. Factors for glaucoma progression and the effect of treatment: the early manifest glaucoma trial. Arch Ophthalmol. 2003 Jan;121(1):48-56. Heijl A. Glaucoma treatment: by the highest level of evidence. Lancet. 2015 Apr 4;385(9975):1264-1266. Garway-Heath D.F. Latanoprost for open-angle glaucoma (UKGTS): a randomised, multicentre, placebo-controlled trial. The Lancet 2015; 385: 1295-304.
  8. Heijl A., Leske M.C., Bengtsson B. et al. Reduction of intraocular pressure and glaucoma progression: results from the Early Manifest Glaucoma Trial. Arch Ophthalmol. 2002; 120: 1268-1279.
  9. Garway-Heath D.F., Crabb D.P., Bunce C. et al. Latanoprost for open-angle glaucoma (UKGTS): a randomised, multicentre, placebo-controlled trial. The Lancet. 2015; 385: 1295–304.
  10. Heijl A. Glaucoma treatment: by the highest level of evidence. The Lancet. 2015 Apr 4; 385(9975):1264–1266.
  11. EGS Glaucoma Guidelines 4th Edition, e.g. P 17 -2014
  12. Heijl A., Leske M.C., Bengtsson B. et al. Reduction of intraocular pressure and glaucoma progression: results from the Early Manifest Glaucoma Trial. Arch Ophthalmol. 2002; 120: 1268-1279.
Conjonctivite allergique

La conjonctivite allergique se produit lorsqu’une réaction allergique provoque une conjonctivite. La conjonctivite est une inflammation de la fine couche de tissu qui recouvre la surface extérieure blanche de l’œil et la surface intérieure des paupières. Elle peut affecter un œil ou les deux yeux. Les signes et les symptômes de la conjonctivite peuvent inclure rougeurs de l’œil, larmoiements excessifs, brûlures et démangeaisons, écoulements d’aspect purulent, vision floue et sensibilité accrue à la lumière.

Aux États-Unis, plus de 75 millions de personnes souffriraient de conjonctivite allergique et l’incidence de la conjonctivite allergique se situerait entre 15% et 40%1.

Référence

  1. Rosario N, Bielory L. Epidemiology of allergic conjunctivitis. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2011;11:471–476.
Blépharite

La blépharite est une affection caractérisée par une douleur, une rougeur et un gonflement du bord des paupières potentiellement accompagnée de desquamations. Elle peut se manifester sous deux formes. La blépharite antérieure affecte le bord externe des paupières, où les cils sont implantés, et ses causes les plus fréquentes sont la présence d’une bactérie appelée demodex (un petit acarien vivant à l’intérieur ou à proximité des follicules pileux) et les desquamations cutanées. La blépharite postérieure affecte le bord interne des paupières, la muqueuse qui entre en contact avec le film lacrymal de l’œil et sa cause la plus fréquente est liée à un dysfonctionnement de certaines glandes des paupières, les glandes de Meibomius. Les deux formes de blépharite sont associées à une inflammation significative de la paupière et bénéficient d’un traitement anti-inflammatoire.

La blépharite est souvent associée à d’autres affections, principalement la sécheresse oculaire. L’incidence de la blépharite est identique ou supérieure à celle de la sécheresse oculaire lors de l’évaluation de patients symptomatiques (incidence de la blépharite 24% versus incidence de la sécheresse oculaire 21%). Les patients souffrant à la fois de blépharite et de sécheresse oculaire semblent attester que l’amélioration de la blépharite conduit à une amélioration de la sécheresse oculaire. Il n’y a pas d’avis unanime sur la prévalence de cette maladie. Cependant, les études montrent que la blépharite est l’une des affections les plus courantes rencontrées par les cliniciens. En effet, 37% et 47% des patients, consultant un ophtalmologiste et un optométriste respectivement, présentent des symptômes de cette maladie1.

Il n’existe actuellement aucun médicament délivré sur ordonnance approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) américaine pour la blépharite. Les études révèlent que les ophtalmologistes et les optometrists considèrent l’activité anti-inflammatoire comme la propriété la plus importante d’un produit dans le choix d’un traitement pour les deux formes de blépharite, ce qui milite en faveur du développement du NCX 42512.

Références

  1. Lemp MA, Nichols KK. Blepharitis in the United States 2009: a survey-based perspective on prevalence and treatment. Ocul Surf. 2009; (2 Suppl):S1-S14
  2. Lemp MA, Nichols KK. Blepharitis in the United States 2009: a survey-based perspective on prevalence and treatment. Ocul Surf. 2009; (2 Suppl):S1-S14
Produits et candidats médicaments
Candidats médicaments donneurs d'oxyde nitrique (NO) ciblant le glaucome et d’autres pathologies
Nouvelle formulation ciblant la blépharite
Produits à un stade commercial et candidat médicament licenciés
Publications
NCX 470
Prostaglandin analogues and nitric oxide contribution in the treatment of ocular hypertension and glaucoma
Francesco Impagnatiello; Elena Bastia; Nicoletta Almirante; Stefania Brambilla; Brigitte Duquesroix;Angela C Kothe; Michael V W Bergamini

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NCX 470, a nitric oxide (NO)-donating bimatoprost lowers intraocular pressure in rabbits, dogs and non-human primate models of glaucoma
Francesco Impagnatiello; Elena Bastia; Carol B Toris; Achim H Krauss; Ganesh Prasanna; Ennio Ongini
Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.. 2015; 56(7 ):5809. doi:

http://arvojournals.org/article.aspx?articleid=2335881&resultClick=1

Intraocular pressure-lowering activity of NCX 470, a novel nitric oxide-donating bimatoprost in preclinical models.
Impagnatiello F, Toris CB, Batugo M, Prasanna G, Borghi V, Bastia E, Ongini E, Krauss AH.
Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015;56(11):6558-64.

http://iovs.arvojournals.org/article.aspx?articleid=2461805

NCX 4251
Nonclinical Evaluation of NCX 4251, a Novel Steroid Therapy for Blepharitis, Targeted Directly to the Eyelid Margin to Improve Efficacy and Reduce the Potential for IOP Elevations
Robert Fechtner, MD; Tomas Navratil, PhD; Jean-Michel Bukowski, PhD; Frederic Pilotaz, PharmD; Amanda Graves; Akshay Nadkarni; Brigitte Duquesroix, MD; Angela Kothe, PhD, OD; Michael Bergamini, PhD; Harvey DuBiner, MD; Thomas Walters, MD; Donald Budenz, MD

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VYZULTA
Latanoprostene Bunod 0.024% in Subjects With Open-angle Glaucoma or Ocular Hypertension: Pooled Phase 3 Study Findings
Robert N. Weinreb, Jeffrey M. Liebmann, Keith R. Martin, Paul L. Kaufman,Jason L. Vittitow

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Latanoprostene bunod 0.024% versus timolol maleate 0.5% in subjects with open-angle glaucoma or ocular hypertension The APOLLO Study.
Weinreb RN, Scassellati Sforzolini B, Vittitow J, Liebmann J.
Ophthalmol. 2016;123:965-73.

http://www.aaojournal.org/article/S0161-6420(16)00064-6/pdf

Comparison of latanoprostene bunod 0.024% and timolol maleate 0.5% in open-angle glaucoma or ocular hypertension: The LUNAR Study.
Medeiros FA, Martin KR, Peace J, Scassellati Sforzolini B, Vittitow JL, Weinreb RN.
Am J Ophthalmol. 2016;168:250–9.

http://www.ajo.com/article/S0002-9394(16)30223-9/pdf

Long-term Safety and Efficacy of Latanoprostene Bunod 0.024% in Japanese Subjects with Open-Angle Glaucoma or Ocular Hypertension: The JUPITER Study
Kazuhide Kawase, Jason L. Vittitow, Robert N. Weinreb, Makoto Araie For the JUPITER Study Group

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Efficacy of Latanoprostene Bunod 0.024% Compared With Timolol 0.5% in Lowering Intraocular Pressure Over 24 Hours
JOHN H.K. LIU, JOHN R. SLIGHT, JASON L. VITTITOW, BALDO SCASSELLATI SFORZOLINI, ROBERT N. WEINREB

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Evaluation of the Effect of Latanoprostene Bunod Ophthalmic Solution, 0.024% in Lowering Intraocular Pressure over 24h in Healthy Japanese Subjects
Makoto Araie, Baldo Scassellati Sforzolini, Jason Vittitow, Robert N. Weinreb

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A randomised, controlled comparison of latanoprostene bunod and latanoprost 0.005% in the treatment of ocular hypertension and open angle glaucoma: the VOYAGER study.
Weinreb RN, Ong T, Scassellati Sforzolini B, Vittitow JL, Singh K, Kaufman PL; VOYAGER study group.
Br J Ophthalmol. 2015;99(6):738-45.

http://bjo.bmj.com/content/bjophthalmol/99/6/738.full.pdf

Regulation of endothelin-1-induced trabecular meshwork cell contractility by latanoprostene bunod.
Cavet ME, Vollmer TR, Harrington KL, VanDerMeid K, Richardson ME.
Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015;56(6):4108-16.

http://iovs.arvojournals.org/article.aspx?articleid=2363039

Ocular hypotensive activity of BOL-303259-X, a nitric oxide donating prostaglandin F2α agonist, in preclinical models.
Krauss AH, Impagnatiello F, Toris CB, Gale DC, Prasanna G, Borghi V, Chiroli V, Chong WK, Carreiro ST, Ongini E.
Exp Eye Res. 2011;93(3):250-5.

https://doi.org/10.1016/j.exer.2011.03.001

NO-donating PDE5 inhibitors
NCX 1741, a novel NO-donating derivative of the phosphodiesterase-5 inhibitor avanafil, reduces IOP in models of ocular hypertension and glaucoma
Impagnatiello F., Bastia E., Toris C., Fan S., Brambilla S., Galli C., Almirante N., Bergamini M.V.W.

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NO donors

NCX 667, a novel nitric oxide (NO) donor lowers intraocular pressure (IOP) via stimulation of trabecular meshwork/Schlemm’s canal outflow facility Impagnatiello F, Bastia E, Torrejon KY, Unser AM, Ahmed F. ARVO 2018, Honolulu, Hawaii, USA

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Repeated dosing of NCX 667, a new nitric oxide (NO) donor, retains IOP-lowering activity in animal models of glaucoma.
Bastia E, Impagnatiello F, Ongini E, Serle JB, Bergamini MVW.
Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017;58(8):2106.
ARVO 2017, Baltimore, Maryland, USA

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IOP-lowering effects of NCX 667 in combination with travoprost in ocular normotensive and transient hypertensive rabbits.
Bastia E, Masini E, Durante M, Bergamini MVW., Ongini E, Impagnatiello F.
Invest Ophthalmol Vis Sci. 2016;57(12):3031.
ARVO 2016, Seattle, Washington, USA

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NCX 667, a novel nitric oxide (NO) donor, lowers intraocular pressure (IOP) in ocular normotensive and hypertensive eyes of rabbits and non-human primates.
Bastia E, Impagnatiello F, Almirante N, Lanzi C, Masini E, Toris C, Ongini E.
Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015;56(7):1999.
ARVO 2015, Denver, Colorado, USA

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Nitric oxide (NO): an emerging target for glaucoma.
Cavet ME, Vittitow JL, Impagnatiello F, Ongini E, Bastia E.
Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014;55(8):5005-15.

http://iovs.arvojournals.org/article.aspx?articleid=2128944