Portefeuille de thérapeutiques ophtalmiques, Marchés et Science

NCX 470 est un nouveau collyre bimatoprost donneur d’oxyde nitrique (NO) qui utilise les puissants effets de réduction de la pression intraoculaire (PIO) de l’oxyde nitrique (NO) et des analogues de prostaglandine (PGAs). NCX 470 conjugue la plateforme de recherche de Nicox de composés donneurs de NO et le bimatoprost dans une seule molécule. NCX 470 est conçu pour libérer du bimatoprost et du NO dans l’œil afin de réduire la PIO par le biais de deux voies de drainage chez les patients atteints de glaucome à angle ouvert ou d’hypertension oculaire. Le NO est une petite molécule messager naturelle, bien connue, qui joue un rôle clé dans la régulation de la PIO au travers de l’activation de la Guanylate Cyclase soluble (GCs). L’oxyde nitrique apporte une efficacité de réduction de la PIO supplémentaire en améliorant le drainage de l’humeur aqueuse de l’œil via un mécanisme d’action différent de celui des analogues de prostaglandine. Le bimatoprost, commercialisé sous le nom de spécialité Lumigan® par AbbVie, Inc., est le principal produit de spécialité de la classe des analogues de prostaglandine. Les analogues de prostaglandine sont la classe des médicaments la plus couramment utilisée pour la réduction de la PIO chez les patients atteints de glaucome à angle ouvert ou d’hypertension oculaire et le. Nous estimons que le mécanisme d’action double reconnu peut permettre d’obtenir une réduction de la PIO supérieure à celle obtenue avec le composé parent seul. Des effets bénéfiques ont également été démontrés dans un modèle in vivo de lésion de cellules rétiniennes (voir communiqué de presse du 29 septembre 2021).

Les principaux résultats de la première étude clinique de phase 3 Mont Blanc visant à évaluer l’efficacité de réduction de la pression intraoculaire de la solution ophtalmique de NCX 470 administrée une fois par jour à 0,1% comparée à la solution ophtalmique de latanoprost à 0,005% chez des patients atteints de glaucome à angle ouvert ou d’hypertension oculaire ont été annoncés le 31 octobre 2022.

Une deuxième étude de phase 3 sur le NCX 470, l’étude Denali, dont le protocole est similaire, est en cours et conduite dans des sites cliniques aux Etats-Unis et en Chine et les principaux résultats sont attendus en 2025. L’étude Denali comprend également une étude de sécurité à long terme d’une durée de 12 mois. L’étude Mont Blanc et l’étude Denali ont été conçues afin de se conformer aux exigences réglementaires pour des études de sécurité et d’efficacité de phase 3 pour des demandes d’autorisation aux Etats-Unis et en Chine.

Deux nouvelles études cliniques de phase 3b visant à évaluer le mécanisme d’action double (NO et analogue de prostaglandine) dans la réduction de la PIO et les potentiels effets bénéfiques du NCX 470 sur la rétine devraient démarrer au 1^er semestre 2023. Ces nouvelles études cliniques évalueront (i) l’effet du NCX 470 sur la pression veineuse oculaire épisclérale (EVP, Episcleral Venous Pressure) et le drainage à travers le réseau trabéculaire et (ii) la perfusion oculaire via l’angiographie par tomographie en cohérence optique (OCT, Optical Coherence Tomography) sur les vaisseaux rétiniens. Ces études sont conçues pour valider le mécanisme d’action double du NCX 470 chez l’Homme et potentiellement démontrer certains des effets bénéfiques sur la rétine qui ont été observés dans des modèles non cliniques.

Les résultats de l’étude clinique de phase 2 Dolomites pour le NCX 470 dans le glaucome ont été annoncés en 2019 (voir communiqué de presse du 2 octobre 2019).

Le NCX 470 est couvert au niveau mondial par un brevet couvrant la composition de matière aux Etats-Unis et en Europe jusqu’en 2029 avec une potentielle extension de la durée de la protection pouvant atteindre 5 ans, et par un brevet portant sur la formulation jusqu’en 2039 aux Etats-Unis, en Europe, au Japon et en Chine.

NCX 1728, un inhibiteur de la phosphodiestérase 5 (PDE-5) donneur de NO, est le principal composé d’une nouvelle classe de molécules donneuses de NO dans laquelle les effets modulés par le NO sont renforcés et prolongés par l’action concomitante, dans la même molecule, de l’activité inhibitrice de la PDE-5. Il a été démontré que l’inhibition de la PDE-5 renforce l’efficacité et la durée des effets modulés par le NO. Cette classe de molécules a le potential d’être développée dans des maladies de la rétine et NCX 1728 est en cours d’évaluation dans cette indication

Le développement non clinique est en cours pour évaluer le mécanisme d’action dans des modèles non cliniques pertinents.

Le NCX 4251 est une nouvelle suspension ophtalmique brevetée de nanocristaux de propionate de fluticasone, au stade de développement clinique pour la sécheresse oculaire. NCX 4251 sera le premier produit topique ophtalmique à base de fluticasone, en traitement de deux semaines, administré une fois par jour, utilisant la technologie de formulation de Nicox. Le propionate de fluticasone a une affinité pour les récepteurs aux glucocorticoïdes environ 10 fois supérieure à celle de la dexaméthasone, un corticostéroïde couramment utilisé en ophtalmologie. NCX 4251 est développé comme traitement topique, avec un mode d’administration unique sur le bord des paupières à l’aide d’un bâtonnet applicateur, minimisant une potentielle exposition de la cornée au corticostéroïde, laquelle peut induire des effets secondaires indésirables identifiés avec les stéroïdes topiques actuels, tel qu’une augmentation de la pression intraoculaire.

NCX 4251 a été évalué dans une étude clinique de phase2 , l’étude Danube, et une étude clinique de phase 2b plus large, l’étude Mississippi, les deux études portant sur des patients atteints de blépharite. Dans l’étude Mississippi, NCX 4251, suspension ophtalmique de propionate de fluticasone à 0,1% administrée une fois par jour, a été évaluée, comparée au placebo. L’étude Mississippi avait comme principal critère d’évaluation de l’efficacité, la proportion de patients obtenant au jour 15 une guérison complète des trois signes et symptômes caractéristiques de la blépharite (rougeur de la paupière, présence de débris sur la paupière et inconfort palpébral) ainsi que deux critères secondaires d’évaluation de l’efficacité sur les signes et symptômes de la sécheresse oculaire. L’étude Mississippi n’a pas atteint les critères d’évaluation principal et secondaires d’efficacité. Suite à l’analyse post hoc des résultats dans l’étude Mississippi et à une réunion avec la Food and Drug Administration (FDA) américaine, le développement du NCX 4251 a été axé sur la sécheresse oculaire.

Les résultats post hoc de l’étude Mississippi ont montré une réduction statistiquement et cliniquement significative des symptômes de sécheresse oculaire par rapport au placebo chez les patients présentant un score plus élevé pour un signe clé de la sécheresse oculaire (la coloration à la fluorescéine). Des améliorations statistiquement significatives de plusieurs symptômes de sécheresse oculaire et des améliorations d’un signe clinique (p=0,0524) ont été observées. NCX 4251 s’est avéré sûr et bien toléré pendant les 14 jours de traitement sans événement indésirable grave, et tous les événements indésirables dans le groupe traité par NCX 4251 étaient légers. Aucune interruption de l’étude en raison d’un événement indésirable n’a été reportée.

Le futur développement du NCX 4251 aux États-Unis nécessitera une mise à niveau de l’échelle de fabrication suivie de deux études cliniques d’efficacité supplémentaires, chacune évaluant un signe et un symptôme de la sécheresse oculaire, fournissant des données de sécurité à long terme et certaines données cliniques et non cliniques supplémentaires permettant la soumission d’une demande d’autorisation de mise sur le marché aux États-Unis.

De même que pour ZERVIATE, nous avons l’intention d’obtenir l’approbation règlementaire du NCX 4251 au titre de la section 505(b)(2) de la procédure réglementaire de la FDA américaine. Ce qui permettra de s’appuyer d’une part sur les conclusions préalables de la FDA concernant la sécurité et l’efficacité du propionate de fluticasone, et d’autre part sur des publications scientifiques qui viendront soutenir la demande d’autorisation de mise sur le marché.

Le NCX 4251 est couvert au niveau mondial par des brevets jusqu’en 2033 et jusqu’en 2040 par des brevets supplémentaires délivrés en Europe et au Japon.

VYZULTA, dont les droits mondiaux exclusifs ont été accordés à Bausch + Lomb, est un analogue de prostaglandine, dont l’un des métabolites est l’oxyde nitrique (NO). VYZULTA est indiqué aux Etats-Unis pour la réduction de la PIO chez les patients atteints de glaucome à angle ouvert ou d’hypertension oculaire. Lors de son approbation, VYZULTA était le premier collyre approuvé au cours des 20 dernières années avec une nouvelle approche pour la réduction de la PIO.

VYZULTA est commercialisé aux Etats-Unis, au Canada, en Argentine, à Hong Kong, au Mexique, à Taiwan, en Thaïlande et en Ukraine par notre partenaire exclusif Bausch + Lomb et est approuvé au Bahreïn, au Brésil, en Colombie, en Jordanie, au Qatar, à Singapour, en Corée du Sud, en Thailande, en Turquie et dans les Emirats arabes unis.

VYZULTA est protégé par un brevet couvrant sa composition de matière aux Etats-Unis jusqu’en 2024/2025. Une extension de la protection par brevet jusqu’en 2030 a été confirmée par l’Office Américain des Brevets et des Marques.

Plus d’informations sur VYZULTA sur le site de notre partenaire http://www.vyzulta.com .

ZERVIATE® est un collyre innovant et de formulation brevetée de cétirizine approuvé aux Etats-Unis pour le traitement du prurit oculaire associé aux conjonctivites allergiques.

Commercialisé aux Etats-Unis depuis mars 2020 par le partenaire exclusif américain Eyevance Pharmaceuticals LLC. Une demande d’autorisation de mise sur le marché pour approbation de la commercialisation de ZERVIATE en Chine pour le traitement du prurit oculaire associé aux conjonctivites allergiques a été déposé par le partenaire licencié chinois de Nicox, Ocumension Therapeutics en avril 2023. L’approbation et le lancement commercial de ZERVIATE® en Chine sont attendus en 2024.

Nicox a également conclu des accords de concession de licence exclusifs avec Samil Pharmaceutical pour le développement et la commercialisation de ZERVIATE en Corée du Sud ainsi qu’avec ITROM Pharmaceutical Group dans certains marchés des Etats Arabes du Golfe et avec Laboratorios Grin au Mexique.

La formulation de ZERVIATE est protégée par des brevets délivrés aux Etats-Unis jusqu’en 2030 et 2032, et jusqu’en 2030 en Europe, au Japon et au Canada.

Plus d’informations sur ZERVIATE aux Etats-Unis sur le site de notre partenaire https://myzerviate.com/.