Au delà du naproxcinod, du NCX 6560 et du NCX 116, développés dans les domaines thérapeutiques principaux de NicOx que sont l’inflammation et les pathologies cardiométaboliques et ophtalmologiques, la Société dispose d’un portefeuille plus large de molécules dans d’autres indications thérapeutiques, dont la plupart font l’objet d’accords de partenariat :

Le naproxcinod, médicament à l’étude le plus avancé de NicOx a terminé avec succès un programme règlementaire de phase 3 chez des patients souffrant d’arthrose de la hanche et du genou. Les anti-inflammatoires actuellement utilisés dans le traitement de l’arthrose (AINS traditionnels et inhibiteurs de COX-2) sont associés depuis longtemps à nombre d’effets secondaires, notamment à des problèmes gastro-intestinaux. Des découvertes cliniques continuent, par ailleurs, à jeter un doute notable sur leur sécurité cardiovasculaire, dont leur association avec une pression artérielle élevée.

Le naproxcinod est un composé anti-inflammatoire donneur d’oxyde nitrique unique et le premier CINOD (Cyclooxygenase-Inhibiting Nitric Oxide Donator, Inhibiteur de Cyclooxygénase Donneur d’Oxyde Nitrique) en phase finale de développement. NicOx vise à démontrer que le naproxcinod est un anti-inflammatoire sans effet néfaste sur la pression artérielle et présentant une bonne sécurité et une bonne tolérabilité gastro-intestinales.

NicOx a terminé un programme règlementaire de phase 3 pour le naproxcinod chez des patients atteints d’arthrose du genou (études 301 et 302) et de la hanche (étude 303), les trois études montrant des résultats statistiques hautement significatifs sur les trois critères d’évaluation principaux portant sur l’efficacité. NicOx a soumis un dossier de New Drug Application (NDA) pour le naproxcinod en septembre 2009 auprès de la Food and Drug Administration américaine (FDA) et un dossier de demande d’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) auprès de l’Agence Européenne des Médicaments (EMEA) en décembre 2009. NicOx a reçu en novembre 2009 une communication de la FDA indiquant que le dossier de NDA était recevable. En vertu de la loi de Prescription Drug User Fee Act (PDUFA), la FDA complètera son évaluation dans les 10 mois suivant la soumission et a fixé comme date cible le 24 juillet 2010. 

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En novembre 2009, NicOx a annoncé qu’une étude de phase 1b pour le NCX 6560, première étude chez l’homme, contre placébo et Lipitor® (atorvastatin), avait atteint ses objectifs principaux et secondaires. Les premiers résultats ont démontré une très bonne sécurité d'emploi et une très bonne tolérabilité pour toutes les doses de NCX 6560 évaluées, de même que le profil de réduction du cholestérol attendu. Le NCX 6560 est un inhibiteur de la HMG-CoA réductase donneur d’oxyde nitrique innovant, qui a le potentiel d’être développé comme un nouveau traitement pour réduire davantage le risque d’évènement indésirable cardiaque majeur (major adverse cardiac event, MACE) chez les patients souffrant de cardiopathie coronaire (Coronary Heart Disease, CHD).

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Il est estimé que plus de 3 millions d'individus souffrent de glaucome aux Etats-Unis et que 120000 personnes ont perdu la vue en conséquence de cette maladie. La thérapie médicamenteuse actuelle se concentre sur la diminution de la PIO (pression intraoculaire), laquelle est considérée comme générant une perte progressive de l'acuité visuelle. Le degré de réduction de PIO est considéré comme lié au pronostic (i.e. plus la réduction de la PIO est importante, plus la progression vers une perte de la vue et la cécité qui en résulte est lente).

Le Xalatan® (latanoprost) est un produit breveté par Pfizer, tête de série dans les ventes mondiales pour le traitement du glaucome, avec environ $1,6 milliards de parts de marché en 2007. Toutefois, en dépit de récents progrès dans le traitement du glaucome, la recherche montre qu'environ 10% des patients traités de manière adéquate continuent de subir une perte de leur acuité visuelle, ce qui démontre la forte nécessité de médicaments plus efficaces.

En 2008, NicOx a annoncé les résultats de deux études de détermination de dose de phase 2 conduite avec le NCX 116 (PF-03187207) chez des patients souffrant de glaucome par son ancien partenaire Pfizer Inc., aux Etats-Unis et au Japon. Le NCX 116 est un analogue de prostaglandine donneur d’oxyde nitrique. Ces études ont été conçues pour comparer la sécurité d’emploi et l’efficacité de plusieurs dosages de NCX 116 par rapport au Xalatan®. Un total de 327 patients souffrant de glaucome à angle ouvert ou d’hypertension oculaire y ont été recrutés.

Sur le critère d’évaluation principal de ces deux études au 28ème jour, le dosage le plus élevé de NCX 116 a montré une amélioration par rapport au Xalatan® 0,005% allant jusqu’à 12%, en termes de réduction de la PIO diurne par rapport aux valeurs de base. Cependant, cette différence ne s’est pas révélée statistiquement significative. La sécurité d’emploi et la tolérabilité du NCX 116 ont semblé satisfaisantes, les effets indésirables étant légers.

Dans les deux études, japonaise et américaine, le NCX 116 a montré une réduction de la PIO, 20 h après administration, supérieure de 20% à celle observée avec le Xalatan® 0,005%. Celle-ci s’est révélée statistiquement significative dans l’étude américaine, suggérant un effet de diminution de la PIO plus durable.

En août 2009, NicOx a signé un accord avec Pfizer Inc pour réacquérir l’ensemble des droits de développement et de commercialisation du NCX 116 (dont le droit de sous-licencier), ainsi que la totalité des données actuelles et des informations de développement. NicOx peut également accéder à certaines informations de développement du Xalatan® appartenant à Pfizer et les utiliser, et peut faire référence aux dossiers réglementaires du Xalatan®, ce qui pourrait être important pour les potentiels développement et soumission réglementaire futurs du NCX 116. Pfizer fournira également un support technique temporaire pour soutenir la transition vers tout programme clinique futur. En retour, NicOx a accepté de verser à Pfizer deux paiements d’étapes non divulgués (le premier étant lié à l’approbation aux Etats-Unis, en Europe et au Japon et le second à l’atteinte de niveaux de ventes prédéfinis), de même que des royalties sur les ventes futures.

NicOx évalue actuellement les opportunités pour l’avancement du NCX 116 en phase 3, dont des partenariats possibles avec des tiers.

NCX 1510 est un candidat médicament donneur d’oxyde nitrique en développement pour le traitement de la rhinite allergique, réaction allergique extrêmement courante qui conduit à l’inflammation de la membrane nasale et à des symptômes associés tels que l’éternuement et congestion nasale. 

Ce partenariat n’ayant pas produit de développements significatifs, NicOx et Orexo AB évaluent les alternatives pour y mettre fin.

Antihypertenseurs donneurs d’oxyde nitrique
Hypertension - Phase 1b
En collaboration avec Merck & Co, Inc.

Aux Etats-Unis, près d’une personne sur trois souffre d’hypertension (pression artérielle élevée). Cette affection chronique est l’une des principales causes de mortalité et de morbidité, car elle augmente le risque d’attaque ou de défaillance cardiaque et le risque de maladie cardiovasculaire et rénale. Plus de 190 millions de personnes sont estimées souffrir de pression artérielle dans les sept principaux marchés pharmaceutiques, et les chercheurs ont prédit une croissance relative de la prévalence de l’hypertension dans les pays développés de 24% entre 2000 et 2025, en raison du vieillissement de la population et des taux croissants de diabètes et d’obésité. Le marché global des antihypertenseurs a atteint $53,1 milliards en 2007, ce qui représente l’indication thérapeutique la plus importante dans le monde en termes de prescriptions.

Malgré les nombreuses classes de thérapies antihypertensives différentes accessibles aux médecins, on estime que moins d’un tiers des patients traités atteignent les objectifs fixés de pression artérielle, ce qui souligne le besoin urgent pour de nouveaux médicaments. NicOx et Merck & Co., Inc. collaborent pour le développement de nouveaux médicaments antihypertenseurs utilisant la technologie brevetée de NicOx de libération d’oxyde nitrique, qui a le potentiel de répondre à ce besoin.

Merck & Co., Inc. mène actuellement un programme ayant pour objectif la sélection d'un candidat médicament donneur d'oxyde nitrique qui serait promu en phase 2 de développement clinique. Ce programme inclue différents composés, qui sont évalués dans le cadre d'études cliniques impliquant des sujets sains ou atteints d'hypertension artérielle faible à modérée. 

L’oxyde nitrique endothélial jouerait un rôle important dans la régulation de la pression artérielle. Des résultats précliniques très prometteurs ont été présentés en 2006 à l’American Heart Association pour un composé prototype, dérivé donneur d’oxyde nitrique d’un antihypertenseur couramment utilisé. Ces résultats suggèrent que la technologie brevetée de NicOx a le potentiel d’améliorer l’activité de diminution de la pression artérielle des agents antihypertenseurs existants.

Le programme clinique pour le développement d’antihypertenseurs donneurs d’oxyde nitrique est financé et dirigé par Merck & Co., Inc., suite à la signature d’un accord exclusif mondial en 2006 entre les deux sociétés.
 

Plusieurs essais cliniques ont permis de démontrer que les statines, agents hypocholestérolémiants couramment utilisés, réduisent l'incidence d'insuffisance coronarienne et autres évènements sérieux comme l'attaque cérébrale, lorsque prescrits pendant une période prolongée.

NicOx a modifié la structure chimique de statines très fréquemment utilisées afin d'augmenter les effets bénéfiques attribuables à l'oxyde nitrique. De fait, les nouveaux composés, tout en conservant leur capacité à diminuer le taux de lipides, ont montré d'importants effets dépendants de l'oxyde nitrique, mis en évidence dans des modèles prédictifs de désordres cardiovasculaires tels que l'infarctus du myocarde et les troubles vasculaires périphériques, ainsi qu'une activité supérieure à celle du composé de référence. A titre d'exemple les dérivés nitrés de l'atorvastatine ou de la pravastatine représentent une génération prometteuse de médicaments destinés au traitement de l'athérosclérose et autres désordres cardiométaboliques.

Différents travaux de recherche ont clairement démontré l'intérêt de la libération d'oxyde nitrique pour améliorer les propriétés anti-inflammatoires de classes de produits très largement utilisés (comme les AINS et les glucocorticoïdes). Suite aux résultats cliniques intéressants obtenus avec le composé le plus avancé, naproxcinod, un effort supplémentaire est actuellement réalisé afin d'identifier d'autres AINS donneurs d'oxyde nitrique (CINODs) qui peuvent associer des propriétés anti-inflammatoires à une meilleure sécurité gastro-intestinale et cardiovasculaire.