Au delà du naproxcinod et du candidat préclinique NCX 6560, développés dans les domaines thérapeutiques principaux de NicOx que sont l’inflammation et les pathologies cardiométaboliques, la Société dispose d’un portefeuille plus large de molécules dans d’autres indications thérapeutiques, dont la plupart font l’objet d’accords de partenariat :

Le naproxcinod, médicament à l’étude le plus avancé de NicOx a terminé avec succès un programme règlementaire de phase 3 chez des patients souffrant d’arthrose de la hanche et du genou. Les anti-inflammatoires actuellement utilisés dans le traitement de l’arthrose (AINS traditionnels et inhibiteurs de COX-2) sont associés depuis longtemps à nombre d’effets secondaires, notamment à des problèmes gastro-intestinaux. Des découvertes cliniques continuent, par ailleurs, à jeter un doute notable sur leur sécurité cardiovasculaire, dont leur association avec une pression artérielle élevée.

Le naproxcinod est un composé anti-inflammatoire donneur d’oxyde nitrique unique et le premier CINOD (Cyclooxygenase-Inhibiting Nitric Oxide Donator, Inhibiteur de Cyclooxygénase Donneur d’Oxyde Nitrique) en phase finale de développement. NicOx vise à démontrer que le naproxcinod est un anti-inflammatoire sans effet néfaste sur la pression artérielle et présentant une bonne sécurité et une bonne tolérabilité gastro-intestinales.

NicOx a terminé un programme règlementaire de phase 3 pour le naproxcinod chez des patients atteints d’arthrose du genou (études 301 et 302) et de la hanche (étude 303), les trois études montrant des résultats statistiques hautement significatifs sur les trois critères d’évaluation principaux portant sur l’efficacité. NicOx prévoit de soumettre un dossier de New Drug Application (NDA) pour le naproxcinod auprès de la Food and Drug Administration américaine (FDA) mi-2009.

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En mars 2009, NicOx a annoncé l’initiation du développement clinique du NCX 6560, un nouveau composé donneur d’oxyde nitrique qui pourrait devenir un médicament amélioré pour des maladies cardiovasculaires graves. La première étude chez l’homme recrutera à la fois des volontaires sains de sexe masculin et d’autres présentant un taux de cholestérol anormalement élevé. Elle comparera le NCX 6560 au placébo et à l’atorvastatine (Lipitor^®), avec une évaluation préliminaire de l’activité, de la sécurité d'emploi et de la tolérabilité. L’initiation de cette étude fait suite à la sélection en septembre 2006 du NCX 6560 comme nouveau candidat interne au développement. Des résultats précliniques prometteurs ont suggéré que le NCX 6560 pourrait inhiber plusieurs étapes du développement de l’athérosclérose, un dysfonctionnement clef sous-jacent aux troubles cardiovasculaires.

L’objectif de cette étude de phase 1 de « preuve de principe » est d’évaluer la sécurité d'emploi, la tolérabilité et le profil pharmacocinétique et pharmacodynamique de doses croissantes uniques et répétées de NCX 6560. L’essai clinique suivra également un biomarqueur approprié aux troubles cardiovasculaires, afin de fournir une première évaluation de l’activité du composé chez l’homme et d’orienter son développement ultérieur.

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Il est estimé que plus de 3 millions d'individus souffrent de glaucome aux Etats-Unis et que 120000 personnes ont perdu la vue en conséquence de cette maladie. La thérapie médicamenteuse actuelle se concentre sur la diminution de la PIO (pression intraoculaire), laquelle est considérée comme générant une perte progressive de l'acuité visuelle. Le degré de réduction de PIO est considéré comme lié au pronostic (i.e. plus la réduction de la PIO est importante, plus la progression vers une perte de la vue et la cécité qui en résulte est lente).

Le Xalatan® (latanoprost) est un produit breveté par Pfizer, tête de série dans les ventes mondiales pour le traitement du glaucome, avec environ $1,6 milliards de parts de marché en 2007. Toutefois, en dépit de récents progrès dans le traitement du glaucome, la recherche montre qu'environ 10% des patients traités de manière adéquate continuent de subir une perte de leur acuité visuelle, ce qui démontre la forte nécessité de médicaments plus efficaces.

En 2008, NicOx a annoncé les résultats de deux études de détermination de dose de phase 2 conduite avec le PF-03187207 chez des patients souffrant de glaucome par son partenaire Pfizer Inc., aux Etats-Unis et au Japon. Le PF-03187207 est un analogue de prostaglandine donneur d’oxyde nitrique. Ces études ont été conçues pour comparer la sécurité d’emploi et l’efficacité de plusieurs dosages de PF-03187207 par rapport au Xalatan®. Un total de 327 patients souffrant de glaucome à angle ouvert ou d’hypertension oculaire y ont été recrutés.

Sur le critère d’évaluation principal de ces deux études au 28ème jour, le dosage le plus élevé de PF-03187207 a montré une amélioration par rapport au Xalatan® 0,005% allant jusqu’à 12%, en termes de réduction de la PIO diurne par rapport aux valeurs de base. Cependant, cette différence ne s’est pas révélée statistiquement significative. La sécurité d’emploi et la tolérabilité du PF-03187207 ont semblé satisfaisantes, les effets indésirables étant légers.

Dans les deux études, japonaise et américaine, le PF-03187207 a montré une réduction de la PIO, 20 h après administration, supérieure de 20% à celle observée avec le Xalatan® 0,005%. Celle-ci s’est révélée statistiquement significative dans l’étude américaine, suggérant un effet de diminution de la PIO plus durable.

Suite aux résultats de ces études de phase 2, Pfizer a décidé de ne pas lancer de programme de phase 3 pour le PF-03187207. NicOx et Pfizer discutent à présent des droits mondiaux du PF-03187207, pour permettre la poursuite de son développement et sa commercialisation éventuelles. Le PF-03187207 est couvert par l’accord d’août 2004 entre les deux sociétés.

NCX 1510 est un candidat médicament donneur d’oxyde nitrique en développement pour le traitement de la rhinite allergique, réaction allergique extrêmement courante qui conduit à l’inflammation de la membrane nasale et à des symptômes associés tels que l’éternuement et congestion nasale. Le NCX 1510 sous forme de nébulisation nasale est actuellement en cours de développement clinique de phase 2 et devrait démontrer une efficacité équivalente à celle des traitements systémiques existants ainsi qu’un délai d’action rapide.

En juin 2004 NCX 1510 a atteint son critère principal d’évaluation lors d’une étude de phase 2a dans le traitement de la rhinite allergique. Cette étude en double aveugle, croisée et comportant 3 bras (NCX 1510 sous forme de spray nasal, cétirizine sous forme de cachets et placebo) sur 36 patients a été menée à l’Hôpital Universitaire de Lund en Suède. NCX 1510 a démontré une réduction significative des symptômes (critère d’évaluation principal) mesurés sur une échelle de scores, en comparaison avec le placebo. NCX 1510 a également démontré une efficacité équivalente à la cétirizine, le traitement systémique de référence.

En février 2005 une deuxième étude clinique a démontré un délai d’action rapide, ce dès 5 à 10 minutes après l’administration. Cette étude randomisée et croisée a concerné 12 patients qui ont reçu par voie intra-nasale une dose unique de NCX 1510 ou de placebo suivie par une administration d’histamine afin de simuler une réaction allergique. Il a été montré que NCX 1510 réduisait les taux d’une protéine liée aux réactions allergiques de manière statistiquement significative par rapport au placebo, seulement 5 à 10 minutes après l’administration.

Antihypertenseurs donneurs d’oxyde nitrique
Hypertension - Phase 1b
En collaboration avec Merck & Co, Inc.

Aux Etats-Unis, près d’une personne sur trois souffre d’hypertension (pression artérielle élevée). Cette affection chronique est l’une des principales causes de mortalité et de morbidité, car elle augmente le risque d’attaque ou de défaillance cardiaque et le risque de maladie cardiovasculaire et rénale. Plus de 190 millions de personnes sont estimées souffrir de pression artérielle dans les sept principaux marchés pharmaceutiques, et les chercheurs ont prédit une croissance relative de la prévalence de l’hypertension dans les pays développés de 24% entre 2000 et 2025, en raison du vieillissement de la population et des taux croissants de diabètes et d’obésité. Le marché global des antihypertenseurs a atteint $53,1 milliards en 2007, ce qui représente l’indication thérapeutique la plus importante dans le monde en termes de prescriptions.

Malgré les nombreuses classes de thérapies antihypertensives différentes accessibles aux médecins, on estime que moins d’un tiers des patients traités atteignent les objectifs fixés de pression artérielle, ce qui souligne le besoin urgent pour de nouveaux médicaments. NicOx et Merck & Co., Inc. collaborent pour le développement de nouveaux médicaments antihypertenseurs utilisant la technologie brevetée de NicOx de libération d’oxyde nitrique, qui a le potentiel de répondre à ce besoin.

Merck & Co., Inc. a initié en mai 2008 la première d’une série d’études cliniques planifiées chez des volontaires atteints d’hypertension artérielle faible à modérée. Merck prévoit de mener un certain nombre d’études cliniques dans cette population, incluant des doses croissantes uniques et multiples, avant de sélectionner le composé qui sera promu en phase 2. Les objectifs principaux de ces études sont d’évaluer l’efficacité, la sécurité d’emploi, la tolérabilité et la pharmacocinétique de doses uniques croissantes de ces candidats. Des études ultérieures évalueront des doses multiples croissantes.

Une série antérieure d’essais cliniques planifiés avait été initiée en 2007 chez des volontaires sains. Le premier de ces essais était une étude de détermination de dose de phase 1, dont l’objectif principal était d’évaluer la sécurité d’emploi, la tolérabilité et la pharmacocinétique de doses orales uniques du candidat-médicament.

L’oxyde nitrique endothélial jouerait un rôle important dans la régulation de la pression artérielle. Des résultats précliniques très prometteurs ont été présentés en 2006 à l’American Heart Association pour un composé prototype, dérivé donneur d’oxyde nitrique d’un antihypertenseur couramment utilisé. Ces résultats suggèrent que la technologie brevetée de NicOx a le potentiel d’améliorer l’activité de diminution de la pression artérielle des agents antihypertenseurs existants.

Le programme clinique pour le développement d’antihypertenseurs donneurs d’oxyde nitrique est financé et dirigé par Merck & Co., Inc., suite à la signature d’un accord exclusif mondial en 2006 entre les deux sociétés.
 

Plusieurs essais cliniques ont permis de démontrer que les statines, agents hypocholestérolémiants couramment utilisés, réduisent l'incidence d'insuffisance coronarienne et autres évènements sérieux comme l'attaque cérébrale, lorsque prescrits pendant une période prolongée.

NicOx a modifié la structure chimique de statines très fréquemment utilisées afin d'augmenter les effets bénéfiques attribuables à l'oxyde nitrique. De fait, les nouveaux composés, tout en conservant leur capacité à diminuer le taux de lipides, ont montré d'importants effets dépendants de l'oxyde nitrique, mis en évidence dans des modèles prédictifs de désordres cardiovasculaires tels que l'infarctus du myocarde et les troubles vasculaires périphériques, ainsi qu'une activité supérieure à celle du composé de référence. A titre d'exemple les dérivés nitrés de l'atorvastatine ou de la pravastatine représentent une génération prometteuse de médicaments destinés au traitement de l'athérosclérose et autres désordres cardiométaboliques.

Différents travaux de recherche ont clairement démontré l'intérêt de la libération d'oxyde nitrique pour améliorer les propriétés anti-inflammatoires de classes de produits très largement utilisés (comme les AINS et les glucocorticoïdes). Suite aux résultats cliniques intéressants obtenus avec le composé le plus avancé, naproxcinod, un effort supplémentaire est actuellement réalisé afin d'identifier d'autres AINS donneurs d'oxyde nitrique (CINODs) qui peuvent associer des propriétés anti-inflammatoires à une meilleure sécurité gastro-intestinale et cardiovasculaire.