Au delà du naproxcinod et de NCX 6560, candidat en développement préclinique, développés dans l’inflammation et les pathologies cardiométaboliques, domaines thérapeutiques principaux de NicOx, la Société dispose d’un portefeuille plus large de molécules dans d’autres indications thérapeutiques, dont la plupart font l’objet d’accords de partenariat.

Naproxcinod, produit de NicOx le plus avancé, est en phase 3 de développement pour le traitement des signes et symptômes de l’arthrose. Les agents anti-inflammatoires actuellement utilisés dans le traitement de l’arthrose (inhibiteurs de COX-2 et AINS non-sélectifs) ont souvent été associés à nombre d’effets secondaires, notamment des problèmes gastro-intestinaux. De récentes découvertes cliniques ont par ailleurs jeté un doute important sur la sécurité cardiovasculaire, y compris une association à une augmentation de la tension artérielle.

Le naproxcinod est un anti-inflammatoire donneur d’oxyde nitrique unique et le premier de la classe des CINOD (“COX-Inhibiting Nitric Oxide Donators“). NicOx vise à développer le naproxcinod comme un puissant agent anti-inflammatoire sans effet néfaste sur la tension artérielle, possédant une bonne sécurité et une bonne tolérabilité gastro-intestinales.

Les résultats initiaux obtenus lors de la première étude de phase 3 se sont avérés positifs. Cela constitue une étape importante en vue d’atteindre l’objectif de NicOx visant à faire du naproxcinod le composé préférentiel pour les patients atteints d’arthrose.  

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En septembre 2006, NicOx a sélectionné le NCX 6560 comme nouveau candidat au développement interne. NCX 6560 est un dérivé donneur d’oxyde nitrique d’une statine communément utilisée, présentant un potentiel de bénéfice clinique accru dans le traitement des pathologies cardiovasculaires. Les statines sont les médicaments les plus efficaces et les mieux tolérés pour abaisser un taux anormalement élevé de cholestérol et sont devenues par conséquent, la classe de médicaments la plus vendue au monde avec des ventes globales s’élevant à $20.1 milliards en 2005.

NCX 6560 a le potentiel d’agir sur l’athérosclérose et le dysfonctionnement endothélial au travers d’une approche impliquant des voies multiples. L’aptitude du groupement d’oxyde nitrique de contrer l’inflammation vasculaire et le dysfonctionnement endothélial devrait agir de concert avec l’activité sur l’abaissement du taux de cholestérol de la partie statine; et ce, afin d’engendrer des effets favorables sur la composition, la structure et la stabilité des plaques d’athérosclérose.

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Pfizer Inc est entré en phase de développement clinique dans le cadre de sa collaboration avec NicOx initiée en août 2004, laquelle porte sur la recherche et le développement de composés analogues de la prostaglandine F2-alpha donneurs d'oxyde nitrique pour le traitement du glaucome. En mars 2007, Pfizer a initié la première d'une série d'études clinique pour le
PF-03187207, le candidat au développement tête de série sélectionné en novembre 2005. L'initiation de cet essai clinique fait suite à l'approbation du dossier d'Investigational New Drug (IND) pour le PF-03187207, en tant que nouveau médicament expérimental pour le traitement du glaucome.

Cet essai clinique est une étude de phase 2, de détermination de dose, visant à comparer la sécurité et l'efficacité du PF-03187207 par rapport au latanoprost, un médicament couramment prescrit dans le traitement du glaucome. Il s'agit d'une étude de 28 jours, en parallèle, randomisée, en double insu dans laquelle il est prévu de recruter environ 150 patients atteints de glaucome à angle ouvert ou d'hypertension oculaire, dans un seul œil ou dans les deux yeux. Le critère d'évaluation principal de cette étude sera la variation de la Pression Intraoculaire (PIO, pression à l'intérieur de l'œil) diurne au 28ème jour. Les critères d'évaluation secondaires incluront : la variation de la PIO par rapport à la valeur de base mesurée lors des visites aux centres de traitement les 7ème, 14ème, 21ème et 28ème jours, la proportion de patients présentant la PIO ciblée à chaque visite prévue dans l'étude, et des évaluations portant sur la sécurité.

Sur la base de résultats précliniques très prometteurs et des activités connues de l'oxyde nitrique, le PF-03187207 devrait présenter une capacité accrue à diminuer une PIO élevée. Le développement d'une PIO anormalement élevée, due à l'obstruction ou au mauvais fonctionnement des systèmes contrôlant la quantité de fluide dans l'œil, est considéré comme l'une des principales causes du glaucome.

Il est estimé que plus de 3 millions d'individus souffrent de glaucome aux Etats-Unis et que 120 000 personnes ont perdu la vue en conséquence de cette maladie. La thérapie actuelle se concentre sur la diminution de la PIO, laquelle est considérée comme générant une perte progressive de l'acuité visuelle. Le degré de réduction de PIO est considéré comme lié au pronostic. Toutefois, en dépit de récents progrès dans le traitement du glaucome, la recherche montre qu'environ 10% des patients traités de manière adéquate continuent de subir une perte de leur acuité visuelle, ce qui démontre la nécessité impérieuse de médicaments plus efficaces.

NCX 1510 est un candidat médicament donneur d’oxyde nitrique en développement pour le traitement de la rhinite allergique, réaction allergique extrêmement courante qui conduit à l’inflammation de la membrane nasale et à des symptômes associés tels que l’éternuement et congestion nasale. Le NCX 1510 sous forme de nébulisation nasale est actuellement en cours de développement clinique de phase 2 et devrait démontrer une efficacité équivalente à celle des traitements systémiques existants ainsi qu’un délai d’action rapide.

En juin 2004 NCX 1510 a atteint son critère principal d’évaluation lors d’une étude de phase 2a dans le traitement de la rhinite allergique. Cette étude en double aveugle, croisée et comportant 3 bras (NCX 1510 sous forme de spray nasal, cétirizine sous forme de cachets et placebo) sur 36 patients a été menée à l’Hôpital Universitaire de Lund en Suède. NCX 1510 a démontré une réduction significative des symptômes (critère d’évaluation principal) mesurés sur une échelle de scores, en comparaison avec le placebo. NCX 1510 a également démontré une efficacité équivalente à la cétirizine, le traitement systémique de référence.

En février 2005 une deuxième étude clinique a démontré un délai d’action rapide, ce dès 5 à 10 minutes après l’administration. Cette étude randomisée et croisée a concerné 12 patients qui ont reçu par voie intra-nasale une dose unique de NCX 1510 ou de placebo suivie par une administration d’histamine afin de simuler une réaction allergique. Il a été montré que NCX 1510 réduisait les taux d’une protéine liée aux réactions allergiques de manière statistiquement significative par rapport au placebo, seulement 5 à 10 minutes après l’administration.

Antihypertenseurs donneurs d’oxyde nitrique
Hypertension - Phase 1
En collaboration avec Merck & Co, Inc.

Suite à la finalisation d’une fructueuse collaboration de recherche de 3 ans, NicOx a signé un accord de collaboration majeur, exclusif et mondial avec Merck & Co., Inc. en mars 2006. Ce nouvel accord porte sur le développement de dérivés donneurs d’oxyde nitrique de plusieurs classes importantes d’agents antihypertenseurs pour le traitement de la tension artérielle élevée, des complications de l’hypertension et d’autres pathologies cardiovasculaires et apparentées.

Cette recherche conjointe a généré de très bons résultats, notamment dans des modèles in-vivo validés de l’hypertension, suggérant que la technologie brevetée de libération d’oxyde nitrique de NicOx a le potentiel d’améliorer l’activité de diminution de la tension artérielle des agents antihypertenseurs.

En juillet 2007, Merck a initié la première d’une série d’études cliniques planifiées dans le programme clinique du premier candidat médicament sélectionné. Cette première étude clinique est un essai de phase 1 dans lequel des doses croissantes du candidat sont administrées à des volontaires sains. Le premier objectif de cette étude clinique est d’évaluer la sécurité, la tolérabilité et l’activité pharmacocinétique de doses orales uniques afin de sélectionner la dose et la fréquence d’administration qui seront utilisées dans des essais cliniques ultérieurs. L’initiation de ce programme de développement clinique fait suite à l’annonce en janvier 2007 de la sélection par les deux sociétés du premier candidat au développement et de l’initiation par Merck des études toxicologiques menées dans le respect des Bonnes Pratiques de Laboratoire (BPL) nécessaires à la soumission d’une Investigational New Drug (IND) exploratoire pour ce composé. Depuis le début de l’année 2007, NicOx aura reçu un total de €10 millions de la part de Merck au titre de paiements d’étapes. Selon les termes de l’accord, Merck a la responsabilité du financement et du développement futur de ce composé.

Plusieurs essais cliniques ont permis de démontrer que les statines, agents hypocholestérolémiants couramment utilisés, réduisent l'incidence d'insuffisance coronarienne et autres évènements sérieux comme l'attaque cérébrale, lorsque prescrits pendant une période prolongée.

NicOx a modifié la structure chimique de statines très fréquemment utilisées afin d'augmenter les effets bénéfiques attribuables à l'oxyde nitrique.De fait, les nouveaux composés, tout en conservant leur capacité à diminuer le taux de lipides, ont montré d'importants effets dépendants de l'oxyde nitrique, mis en évidence dans des modèles prédictifs de désordres cardiovasculaires tels que l'infarctus du myocarde et les troubles vasculaires périphériques, ainsi qu'une activité supérieure à celle du composé de référence. A titre d'exemple les dérivés nitrés de l'atorvastatine ou de la pravastatine représentent une génération prometteuse de médicaments destinés au traitement de l'athérosclérose et autres désordres cardiométaboliques.

Différents travaux de recherche ont clairement démontré l'intérêt de la libération d'oxyde nitrique pour améliorer les propriétés anti-inflammatoires de classes de produits très largement utilisés (comme les AINS et les glucocorticoïdes). Suite aux résultats cliniques intéressants obtenus avec le composé le plus avancé, naproxcinod, un effort supplémentaire est actuellement réalisé afin d'identifier d'autres AINS donneurs d'oxyde nitrique (CINODs) qui peuvent associer des propriétés anti-inflammatoires à une meilleure sécurité gastro-intestinale et cardiovasculaire.

De plus, il a été démontré que l'oxyde nitrique augmentait les effets de la gabapentine, traitement de référence dans la douleur neuropathique. Un composé test, NCX 8001, s'est montré efficace dans des modèles de douleur neuropathique avec notamment un profil supérieur à celui de la gabapentine. L'ensemble de ces données a amené NicOx à explorer de manière plus avancée le potentiel des médicaments donneurs d'oxyde nitrique dans le traitement de la douleur neuropathique, un domaine dans lequel le besoin médical demeure élevé.