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NicOx : portefeuille de produits
 

Au delà du naproxcinod et de NCX 6560, candidat en développement préclinique, développés dans l’inflammation et les pathologies cardiométaboliques, domaines thérapeutiques principaux de NicOx, la Société dispose d’un portefeuille plus large de molécules dans d’autres indications thérapeutiques, dont la plupart font l’objet d’accords de partenariat.

produit domaine thérapeutique phase
arthrose phase 3 composé phare
Dyslipidémie / risque CV préclinique composé phare
glaucome phase 2 en partenariat avec Pfizer Inc
BPCO / asthme phase 2 en collaboration avec Topigen Pharmaceuticals Inc.
rhinites allergiques phase 2 en partenariat avec OrexoAB 
hypertension phase 1 en partenariat avec Merck & Co., Inc.
dermatologie préclinique en partenariat avec Ferrer Grupo
Donneurs-NO ophthalmologie recherche en partenariat avec Pfizer Inc
cardiométabolique recherche  
inflammation & douleur recherche  
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Naproxcinod
Arthrose – phase 3
Domaine thérapeutique principal

Naproxcinod, produit de NicOx le plus avancé, est en phase 3 de développement pour le traitement des signes et symptômes de l’arthrose. Les agents anti-inflammatoires actuellement utilisés dans le traitement de l’arthrose (inhibiteurs de COX-2 et AINS non-sélectifs) ont souvent été associés à nombre d’effets secondaires, notamment des problèmes gastro-intestinaux. De récentes découvertes cliniques ont par ailleurs jeté un doute important sur la sécurité cardiovasculaire, y compris une association à une augmentation de la tension artérielle.

Le naproxcinod est un anti-inflammatoire donneur d’oxyde nitrique unique et le premier de la classe des CINOD (“COX-Inhibiting Nitric Oxide Donators“). NicOx vise à développer le naproxcinod comme un puissant agent anti-inflammatoire sans effet néfaste sur la tension artérielle, possédant une bonne sécurité et une bonne tolérabilité gastro-intestinales.

Les résultats initiaux obtenus lors de la première étude de phase 3 se sont avérés positifs. Cela constitue une étape importante en vue d’atteindre l’objectif de NicOx visant à faire du naproxcinod le composé préférentiel pour les patients atteints d’arthrose.  

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NCX 6560
Cardiométabolique – Pré-clinique
Domaine thérapeutique principal

En septembre 2006, NicOx a sélectionné le NCX 6560 comme nouveau candidat au développement interne. NCX 6560 est un dérivé donneur d’oxyde nitrique d’une statine communément utilisée, présentant un potentiel de bénéfice clinique accru dans le traitement des pathologies cardiovasculaires. Les statines sont les médicaments les plus efficaces et les mieux tolérés pour abaisser un taux anormalement élevé de cholestérol et sont devenues par conséquent, la classe de médicaments la plus vendue au monde avec des ventes globales s’élevant à $20.1 milliards en 2005.

NCX 6560 a le potentiel d’agir sur l’athérosclérose et le dysfonctionnement endothélial au travers d’une approche impliquant des voies multiples. L’aptitude du groupement d’oxyde nitrique de contrer l’inflammation vasculaire et le dysfonctionnement endothélial devrait agir de concert avec l’activité sur l’abaissement du taux de cholestérol de la partie statine; et ce, afin d’engendrer des effets favorables sur la composition, la structure et la stabilité des plaques d’athérosclérose.

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PF-03187207
Glaucome - Phase 2
En collaboration avec Pfizer Inc.

Pfizer Inc est entré en phase de développement clinique dans le cadre de sa collaboration avec NicOx initiée en août 2004, laquelle porte sur la recherche et le développement de composés analogues de la prostaglandine F2-alpha donneurs d'oxyde nitrique pour le traitement du glaucome. En mars 2007, Pfizer a initié la première d'une série d'études clinique pour le
PF-03187207, le candidat au développement tête de série sélectionné en novembre 2005. L'initiation de cet essai clinique fait suite à l'approbation du dossier d'Investigational New Drug (IND) pour le PF-03187207, en tant que nouveau médicament expérimental pour le traitement du glaucome.

Cet essai clinique est une étude de phase 2, de détermination de dose, visant à comparer la sécurité et l'efficacité du PF-03187207 par rapport au latanoprost, un médicament couramment prescrit dans le traitement du glaucome. Il s'agit d'une étude de 28 jours, en parallèle, randomisée, en double insu dans laquelle il est prévu de recruter environ 150 patients atteints de glaucome à angle ouvert ou d'hypertension oculaire, dans un seul œil ou dans les deux yeux. Le critère d'évaluation principal de cette étude sera la variation de la Pression Intraoculaire (PIO, pression à l'intérieur de l'œil) diurne au 28ème jour. Les critères d'évaluation secondaires incluront : la variation de la PIO par rapport à la valeur de base mesurée lors des visites aux centres de traitement les 7ème, 14ème, 21ème et 28ème jours, la proportion de patients présentant la PIO ciblée à chaque visite prévue dans l'étude, et des évaluations portant sur la sécurité.

Sur la base de résultats précliniques très prometteurs et des activités connues de l'oxyde nitrique, le PF-03187207 devrait présenter une capacité accrue à diminuer une PIO élevée. Le développement d'une PIO anormalement élevée, due à l'obstruction ou au mauvais fonctionnement des systèmes contrôlant la quantité de fluide dans l'œil, est considéré comme l'une des principales causes du glaucome.

Il est estimé que plus de 3 millions d'individus souffrent de glaucome aux Etats-Unis et que 120 000 personnes ont perdu la vue en conséquence de cette maladie. La thérapie actuelle se concentre sur la diminution de la PIO, laquelle est considérée comme générant une perte progressive de l'acuité visuelle. Le degré de réduction de PIO est considéré comme lié au pronostic. Toutefois, en dépit de récents progrès dans le traitement du glaucome, la recherche montre qu'environ 10% des patients traités de manière adéquate continuent de subir une perte de leur acuité visuelle, ce qui démontre la nécessité impérieuse de médicaments plus efficaces.


 
 
TPI 1020 (NCX 1020)
Broncho-Pneumopathie Chronique Obstructive (BPCO) / Asthme - Phase 2
En collaboration avec TOPIGEN Pharmaceuticals Inc.

TOPIGEN mène actuellement un programme de développement clinique de phase 2 initié en mai 2006 pour le TPI 1020 (anciennement NCX 1020) dans les pathologies respiratoires. TOPIGEN vise à développer TPI 1020, un agent anti-inflammatoire innovant des voies respiratoires licencié par NicOx comme traitement de la Broncho-Pneumopathie Chronique Obstructive (BPCO) et d’autres troubles respiratoires. En novembre 2007, TOPIGEN a initié le traitement des premiers patients souffrant de BPCO dans une étude de confirmation d’activité de phase 2. Cette étude devrait fournir la première évaluation de l’activité potentielle du TPI 1020 dans cette pathologie.

Cette étude est un essai de 6 semaines, multicentrique, double-aveugle, contre placebo et comparateur actif dans lequel près de 50 patients souffrant de BPCO sont randomisés dans trois groupes de traitement. Chaque groupe recevra par inhalation des doses de TPI 1020 (500 μg bid), de budésonide (800 μg bid), un corticostéroïde conventionnel couramment utilisé dans le traitement des troubles respiratoires, ou du placebo. Les patients éligibles devront être fumeurs ou anciens fumeurs, âgés de 40 à 80 ans et présentant des antécédents cliniques avérés de BPCO moyenne à modérée selon les Recommandations pour le Diagnostic et la Prise en charge de la BPCO. Les critères d’évaluation principaux de l’étude détermineront d’une part l’effet du TPI 1020 et du budésonide sur les variations des taux de neutrophiles présents dans les expectorations entre les valeurs de base et celles obtenues au 42ème jour, et d’autre part le profil de sécurité d’emploi et de tolérabilité du TPI 1020 inhalé chez des patients atteints de BPCO.

L’initiation de cette nouvelle étude fait suite à l’annonce des premiers résultats prometteurs issus d’une étude de phase 2a menée chez des fumeurs asthmatiques dans laquelle le TPI 1020 a montré un bon profil de sécurité d’emploi et de tolérabilité en plus d’effets anti-inflammatoires qui pourraient être bénéfiques dans le traitement de la BPCO. Il s’agissait d’un essai clinique de 21 jours, multicentrique, mené en double aveugle chez des fumeurs asthmatiques, randomisés pour recevoir par inhalation des doses répétées et croissantes de TPI 1020 ou de budésonide. Précédemment, des études précliniques dans des modèles de BPCO ont suggéré que le TPI 1020 est plus efficace que le budésonide dans la protection contre la bronchoconstriction et dans l'inhibition de l'infiltration suivie de l'activation des neutrophiles dans les poumons (les neutrophiles sont des cellules immunitaires capables de libérer des enzymes qui détruisent le tissu pulmonaire).

La BPCO se caractérise par une limitation persistante du flux d’air dans les poumons et constitue la quatrième cause de mortalité aux Etats-Unis. Les mécanismes cellulaires à l’origine de cette pathologie sont encore mal connus. Cette limitation chronique du flux d’air semble être la conséquence du recrutement anormal de cellules inflammatoires telles que les neutrophiles et est fréquemment, une réponse à l’exposition à la fumée de cigarette. Le tabagisme est le facteur de risque le plus important associé au développement de la BPCO.
 
 
NCX 1510 (NLA)
Rhinites allergiques - Phase 2
En partenariat avec OrexoAB

NCX 1510 est un candidat médicament donneur d’oxyde nitrique en développement pour le traitement de la rhinite allergique, réaction allergique extrêmement courante qui conduit à l’inflammation de la membrane nasale et à des symptômes associés tels que l’éternuement et congestion nasale. Le NCX 1510 sous forme de nébulisation nasale est actuellement en cours de développement clinique de phase 2 et devrait démontrer une efficacité équivalente à celle des traitements systémiques existants ainsi qu’un délai d’action rapide.

En juin 2004 NCX 1510 a atteint son critère principal d’évaluation lors d’une étude de phase 2a dans le traitement de la rhinite allergique. Cette étude en double aveugle, croisée et comportant 3 bras (NCX 1510 sous forme de spray nasal, cétirizine sous forme de cachets et placebo) sur 36 patients a été menée à l’Hôpital Universitaire de Lund en Suède. NCX 1510 a démontré une réduction significative des symptômes (critère d’évaluation principal) mesurés sur une échelle de scores, en comparaison avec le placebo. NCX 1510 a également démontré une efficacité équivalente à la cétirizine, le traitement systémique de référence.

En février 2005 une deuxième étude clinique a démontré un délai d’action rapide, ce dès 5 à 10 minutes après l’administration. Cette étude randomisée et croisée a concerné 12 patients qui ont reçu par voie intra-nasale une dose unique de NCX 1510 ou de placebo suivie par une administration d’histamine afin de simuler une réaction allergique. Il a été montré que NCX 1510 réduisait les taux d’une protéine liée aux réactions allergiques de manière statistiquement significative par rapport au placebo, seulement 5 à 10 minutes après l’administration.

 
       

Antihypertenseurs donneurs d’oxyde nitrique
Hypertension - Phase 1
En collaboration avec Merck & Co, Inc.

Suite à la finalisation d’une fructueuse collaboration de recherche de 3 ans, NicOx a signé un accord de collaboration majeur, exclusif et mondial avec Merck & Co., Inc. en mars 2006. Ce nouvel accord porte sur le développement de dérivés donneurs d’oxyde nitrique de plusieurs classes importantes d’agents antihypertenseurs pour le traitement de la tension artérielle élevée, des complications de l’hypertension et d’autres pathologies cardiovasculaires et apparentées.

Cette recherche conjointe a généré de très bons résultats, notamment dans des modèles in-vivo validés de l’hypertension, suggérant que la technologie brevetée de libération d’oxyde nitrique de NicOx a le potentiel d’améliorer l’activité de diminution de la tension artérielle des agents antihypertenseurs.

En juillet 2007, Merck a initié la première d’une série d’études cliniques planifiées dans le programme clinique du premier candidat médicament sélectionné. Cette première étude clinique est un essai de phase 1 dans lequel des doses croissantes du candidat sont administrées à des volontaires sains. Le premier objectif de cette étude clinique est d’évaluer la sécurité, la tolérabilité et l’activité pharmacocinétique de doses orales uniques afin de sélectionner la dose et la fréquence d’administration qui seront utilisées dans des essais cliniques ultérieurs. L’initiation de ce programme de développement clinique fait suite à l’annonce en janvier 2007 de la sélection par les deux sociétés du premier candidat au développement et de l’initiation par Merck des études toxicologiques menées dans le respect des Bonnes Pratiques de Laboratoire (BPL) nécessaires à la soumission d’une Investigational New Drug (IND) exploratoire pour ce composé. Depuis le début de l’année 2007, NicOx aura reçu un total de €10 millions de la part de Merck au titre de paiements d’étapes. Selon les termes de l’accord, Merck a la responsabilité du financement et du développement futur de ce composé.

 
 
NCX 1047
Dermatologie - Pré-clinique
En partenariat avec Grupo Ferrer Internacional, S.A.,

NicOx collabore avec Ferrer pour développer de nouveaux agents anti-inflammatoires donneurs d’oxyde nitrique pour le traitement d’une série de pathologies cutanées telles que la dermatite atopique, le psoriasis et la dermatite séborrhéique.

En mai 2006, NicOx et Ferrer ont sélectionné NCX 1047 comme candidat au développement dans le cadre de leur collaboration dans le domaine de la dermatologie. La sélection du NCX 1047 marque l’aboutissement réussi du programme de recherche en partenariat, annoncé en septembre 2005, qui visait à l’identification d’un puissant et nouvel agent anti-inflammatoire donneur d’oxyde nitrique, à usage dermatologique, présentant le potentiel d’un ratio risque-bénéfice amélioré chez l’homme.

En octobre 2007, NicOx et Ferrer ont présenté des résultats cliniques et précliniques à l’occasion du 21ème Congrès Mondial de Dermatologie à Buenos Aires (Argentine). Cette présentation incluait des résultats de phase 1 obtenus sur le NCX 1022, un composé prototype, et montrant son potentiel de sécurité d’emploi et de tolérabilité améliorées. De plus, des résultats précliniques obtenus sur un puissant et nouvel anti-inflammatoire donneur d’oxyde nitrique ont été présentés, suggérant que l’activité anti-inflammatoire de ce composé pourrait être améliorée par rapport aux autres produits dermatologiques actuels.

Les agents anti-inflammatoires topiques tels que les corticostéroïdes ont constitué le traitement de base d’une série de pathologies cutanées depuis la première utilisation de l’hydrocortisone dans les années 1950. Cependant, ils sont associés à des problèmes de tolérabilité locale tels que l’amincissement de la peau qui peuvent être dans certains cas permanents et défigurant. Ces inconvénients obligent les médecins à examiner leurs patients fréquemment, à limiter la durée du traitement et la zone d’application de la pommade. Ces problèmes cutanés locaux sont liés à la tendance des corticostéroïdes topiques à diminuer le flux sanguin dans la peau, qui peut être visualisé par un blanchiment de la peau.

 
Composés donneurs d’oxyde nitrique
Ophthalmologie - Recherche
En collaboration avec Pfizer Inc

En mars 2006 NicOx a conclu un nouvel accord majeur allouant à Pfizer Inc. des droits exclusifs pour l’utilisation de la technologie brevetée de libération d’oxyde nitrique de NicOx dans l’entier domaine de l’ophtalmologie. 

D'un point de vue plus général, les pathologies oculaires affectent des millions de personnes dans le monde et peuvent aboutir à une diminution de la vision ou à une cécité totale. De nombreuses et importantes pathologies oculaires n’ont pas encore de traitement efficace alors que d’autres indications ont besoin de thérapies améliorées. De plus le vieillissement de la population a eu une incidence croissant rapidement sur les marchés pharmaceutiques majeurs mondiaux.
 
Composés donneurs d’oxyde nitrique
Cardiométabolique - Recherche

Plusieurs essais cliniques ont permis de démontrer que les statines, agents hypocholestérolémiants couramment utilisés, réduisent l'incidence d'insuffisance coronarienne et autres évènements sérieux comme l'attaque cérébrale, lorsque prescrits pendant une période prolongée.

NicOx a modifié la structure chimique de statines très fréquemment utilisées afin d'augmenter les effets bénéfiques attribuables à l'oxyde nitrique.De fait, les nouveaux composés, tout en conservant leur capacité à diminuer le taux de lipides, ont montré d'importants effets dépendants de l'oxyde nitrique, mis en évidence dans des modèles prédictifs de désordres cardiovasculaires tels que l'infarctus du myocarde et les troubles vasculaires périphériques, ainsi qu'une activité supérieure à celle du composé de référence. A titre d'exemple les dérivés nitrés de l'atorvastatine ou de la pravastatine représentent une génération prometteuse de médicaments destinés au traitement de l'athérosclérose et autres désordres cardiométaboliques.

 
 
Composés donneurs d’oxyde nitrique
Inflammation & Douleur - Recherche

Différents travaux de recherche ont clairement démontré l'intérêt de la libération d'oxyde nitrique pour améliorer les propriétés anti-inflammatoires de classes de produits très largement utilisés (comme les AINS et les glucocorticoïdes). Suite aux résultats cliniques intéressants obtenus avec le composé le plus avancé, naproxcinod, un effort supplémentaire est actuellement réalisé afin d'identifier d'autres AINS donneurs d'oxyde nitrique (CINODs) qui peuvent associer des propriétés anti-inflammatoires à une meilleure sécurité gastro-intestinale et cardiovasculaire.

De plus, il a été démontré que l'oxyde nitrique augmentait les effets de la gabapentine, traitement de référence dans la douleur neuropathique. Un composé test, NCX 8001, s'est montré efficace dans des modèles de douleur neuropathique avec notamment un profil supérieur à celui de la gabapentine. L'ensemble de ces données a amené NicOx à explorer de manière plus avancée le potentiel des médicaments donneurs d'oxyde nitrique dans le traitement de la douleur neuropathique, un domaine dans lequel le besoin médical demeure élevé.