Deuxième composé phare de NicOx : NCX 4016, est développé en tant qu'agent sensibilisateur à l'insuline dans le traitement du diabète de type 2.

La prévalence du diabète de type 2 augmente rapidement dans les pays développés et il existe un réel besoin d'une nouvelle classe de traitements oraux capables de contrer la résistance à l'insuline par le biais d'un mécanisme d'action différent.

Des résultats encourageants ont été observés chez des patients atteints de diabète de type 2 traités avec NCX 4016 dans plusieurs études menées dans le domaine cardiométabolique. NCX 4016 a par ailleurs démontré un bon profil de sécurité et de tolérabilité dans le cadre de traitements prolongés.

NCX 4016 est un dérivé de l’acide acétylsalicylique (ou aspirine) donneur d’oxyde nitrique développé par NicOx comme agent sensibilisateur à l’insuline dans le traitement du diabète de type 2.

Le diabète affecte des millions de personnes et représente une menace importante et rapidement croissante pour la santé publique mondiale. Cette maladie a son plus gros impact sur la population adulte en âge de travailler dans les pays développés. De nos jours, le diabète affecte près de 190 millions de personnes dans le monde et ce chiffre devrait atteindre 330 millions d’ici à 2030. Le diabète de type 2 (ou non insulino-dépendant) est la forme la plus fréquente de la maladie. Il s’agit d’un trouble métabolique dû à une résistance à l’insuline, à l’augmentation de la production de glucose par le foie et à une diminution de la capacité à sécréter de l’insuline. Cette maladie endommage de nombreux organes et entraîne de nombreux dysfonctionnements fonctionnels, plus particulièrement au niveau du système cardiovasculaire.

L’amélioration du contrôle des taux de sucre sanguin a montré une réduction de l’incidence des complications liées au diabète et une diminution des coûts de santé liés à cette maladie. L’augmentation rapide de cette pandémie indique un réel besoin de médicaments efficaces pour la prévention et le traitement de cette pathologie grave.
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NNicOx prévoit d'initier deux études de phase 2 pour le NCX 4016 chez des patients souffrant de diabète de type 2. Ces essais cliniques auront pour but de confirmer le mécanisme d'action du NCX 4016 en tant qu'agent améliorant la sensibilité à l'insuline et de démontrer un bénéfice clinique dans le traitement du diabète de type 2. La première étude programmée est monocentrique, cross-over, et vise à confirmer le mécanisme d'action du NCX 4016 comme agent améliorant la sensibilité à l'insuline grâce à la méthode de clamp euglycémique hyperinsulinique, une technique déjà utilisée dans des études précédentes sur le NCX 4016 (voir plus bas). La seconde étude devrait être contre placébo et contrôle actif, en double-aveugle, parallèle, visant à démontrer un avantage clinique du NCX 4016 grâce à la mesure de l'HbA1c (hémoglobine glycosylée, test de référence pour le contrôle de la glycémie chez les diabétiques) et du taux de glucose sanguin à jeun et après les repas.

L'initiation de ces deux études a été différée, comme mesure de précaution, en attendant la finalisation des tests supplémentaires menés sur le NCX 4015, un potentiel métabolique spécifique du NCX 4016. Cette décision fait suite aux résultats issus des tests de génotoxicité in-vitro sur le NCX 4015. NicOx a précédemment complété avec succès l'ensemble des tests de génotoxicité in-vitro et in-vivo recommandés par les directives internationales pour le NCX 1016.

NCX 4016 ingéré est métabolisé par l’organisme et génère des taux durables de salicylate et de groupements donneurs d’oxyde nitrique. On sait depuis plusieurs années qu’un traitement avec de fortes doses d’aspirine, grâce à la libération de salicylate, peut avoir des effets bénéfiques dans la gestion du diabète par la diminution des taux de glucose plasmatiques. Il a été démontré que ceci est le résultat d’une amélioration de la sensibilité à l’insuline et d’une diminution de l’élimination de l’insuline. Cependant, de fortes doses d’aspirine ou de salicylate ne peuvent pas être utilisées de manière chronique dans le diabète de type 2 pour des raisons de sécurité et de tolérabilité.

Les résultats de précédents essais cliniques suggèrent que le salicylate libéré à partir du NCX 4016 aurait des effets bénéfiques chez les patients souffrant de diabète de type 2 à des concentrations plus faibles que lorsque le salicylate ou l’aspirine sont administrés seuls, et ce, du fait d’un effet synergique avec l’oxyde nitrique. De plus, il existe une quantité considérable de données scientifiques qui suggèrent que le salicylate et l’oxyde nitrique auraient des effets synergiques pour améliorer la sensibilité à l’insuline. En particulier, ces deux composés agissent directement sur IKK beta, une molécule de signalisation qui régule la captation de glucose intracellulaire, et donc la sensibilité à l’insuline. De plus, il a été montré que l’oxyde nitrique était impliqué dans la régulation du flux sanguin et de la sécrétion d’insuline, ainsi que dans l’inhibition de molécules de signalisation pro-inflammatoires, fonctions dont on pense qu’elles deviennent dysfonctionnelles chez le patient diabétique de type 2.

Contrairement aux observations faites avec des traitements avec de fortes doses d’aspirine et de salicylate, les taux de salicylate générés par NCX 4016 n’ont pas eu de conséquences sur la tolérabilité dans les essais cliniques menés jusqu’à aujourd’hui.

En novembre 2005, NicOx présentait lors des sessions scientifiques 2005 de l’American Heart Association (AHA), les résultats d’une étude exploratoire de phase 2a portant sur 13 patients souffrant de diabète de type 2 et présentant une néphropathie précoce. Ceux-ci montraient une augmentation statistiquement significative de la sensibilité à l’insuline (consommation de glucose mesurée par clamp hyperinsulinique euglycémique) en conséquence du traitement avec NCX 4016 et par comparaison avec la valeur de base.

De plus, en septembre 2006, NicOx annonçait les résultats d’une sous-étude concernant un essai clinique sur 40 patients souffrant de diabète de type 2. Son but était d’étudier les effets du NCX 4016 sur les taux d’insuline et la consommation du glucose chez ces patients. Les résultats de cette analyse ont révélé que, lors des 30 dernières minutes du clamp, le niveau plasmatique d’insuline dans les deux groupes ayant reçu du NCX 4016 était supérieur d’environ 40% à celui mesuré dans les groupes ayant reçu l’aspirine seule ou le placébo, probablement en conséquence d’une élimination moins importante de l’insuline. Pendant le clamp, le glucose était perfusé avec un débit variable de manière à maintenir un niveau plasmatique de glucose constant. Les résultats indiquent que le débit de perfusion du glucose durant les 30 dernières minutes du clamp était supérieur d’environ 50-60% dans les deux groupes traités avec le NCX 4016 par rapport aux groupes traités avec l’aspirine seule ou le placébo, indiquant une consommation accrue du glucose.

Une résistance à l’insuline est fréquemment observée chez les personnes obèses et le NCX 4016 pourrait avoir le potentiel de prévenir le développement du diabète de type 2 chez des patients insulino-résistants. Ceci a été démontré dans une autre étude menée chez 12 volontaires sains obèses concluant une amélioration très significative de la consommation de glucose après deux semaines de traitement avec NCX 4016. 

Des résultats positifs observés parmi un sous-groupe de patients diabétiques atteints d’Artériopathie Oblitérante des Membres Inferieurs (AOMI) :

En effet, en novembre 2005, NicOx a annoncé les résultats d’une étude de phase 2 pour NCX 4016 dans le traitement de l’AOMI. Bien que le principal critère d’évaluation de cette étude basé sur la distance maximale de marche n’ait pas été prouvé sur la population totale des patients, un avantage statistiquement significatif a été observé pour NCX 4016 pour un sous-groupe de patients atteints de diabète de type 2.

NCX 4016 serait plus efficace que l’aspirine pour prévenir l’activation plaquettaire chez les diabétiques :

En mars 2005, NicOx a communiqué les données d’une étude de phase 2a sur 40 patients atteints de diabète de type 2. Elles montraient que NCX 4016 pourrait s’avérer plus efficace que l’aspirine dans l’inhibition de l’activation plaquettaire induite par l’hyperglycémie aiguë chez les patients diabétiques.