Naproxcinod est le produit phare de NicOx, en phase 3 de développement clinique pour le traitement des signes et symptômes de l’arthrose. Il s’agit d’un anti-inflammatoire donneur d’oxyde nitrique unique et le premier de la classe des CINOD (“COX-Inhibiting Nitric Oxide Donators“).

NicOx vise à développer le naproxcinod comme un puissant agent anti-inflammatoire sans effet néfaste sur la tension artérielle et possédant une bonne sécurité et une bonne tolérabilité gastro-intestinale.

Les résultats initiaux obtenus lors de la première étude de phase 3 se sont avérés positifs. Cela constitue une étape importante en vue d’atteindre l’objectif de NicOx visant à faire du naproxcinod le composé préférentiel pour les patients atteints d’arthrose.

Des millions d'individus dépendent des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) pour traiter la douleur chronique et l'inflammation qui sont associées à toute une série de pathologies dont l'arthrose. Les AINS sélectifs de la COX-2, et dans une certaine mesure les AINS non sélectifs, ont été récemment associés à un risque accru d'accidents cardiovasculaires graves, tels que crises cardiaques et attaques cérébrales, créant un besoin urgent pour de nouveaux médicaments qui possèderaient des profils de sécurité améliorés. Ce besoin est particulièrement critique parmi les patients présentant concomitamment des facteurs de risques cardiovasculaires tels que l'hypertension, lesquels représentent 40% des patients souffrant d'arthrose. 

En octobre 2006, NicOx a annoncé les résultats initiaux émanant de la première étude pivotale de phase 3 pour le naproxcinod. Dans cet essai clinique (étude 301), 918 patients atteints d’arthrose du genou ont été randomisés dans 120 centres cliniques aux Etats-Unis. Les résultats ont confirmé que le naproxcinod était plus efficace que le placébo pour soulager les signes et symptômes de l’arthrose. De plus, le naproxcinod a montré un effet net et prolongé de réduction de la tension artérielle et a révélé un bon profil de sécurité et de tolérabilité. 

Un mois plus tard, NicOx a communiqué les premiers résultats d’une étude clinique non pivotale utilisant la technique de Mesure Ambulatoire de la Pression Artérielle (MAPA) chez 131 sujets hypertendus. Cet essai clinique MAPA a démontré un profil de tension artérielle sur 24 heures différencié et favorable au naproxcinod par rapport au naproxène après 2 semaines de traitement.

NicOx pense que le naproxcinod aura un potentiel de marché significatif s'il démontre un effet non négatif sur la tension artérielle, en contraste avec les autres AINS existants. Ceci est fondé sur le fait que l'augmentation de la tension artérielle observée avec les AINS existants est interprétée comme étant l’un des facteurs potentiellement responsables de l'augmentation apparente du risque d'évènements cardiovasculaires sérieux observés avec ces agents.

Les anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) fournissent un soulagement efficace de la douleur aux patients souffrant d’arthrose et autres états impliquant la douleur et l’inflammation. Cependant, ils sont associés à une faible mais significative incidence sur de sérieux effets indésirables, tels que des complications gastro-intestinales ou rénales. En raison du nombre de personnes prenant des AINS, fournir des médicaments plus sûrs et possédant la même efficacité a été l’objectif des médecins, des patients et de l’industrie pharmaceutique depuis plus de 50 ans, et a amené au développement d’un sous-groupe de la classe des AINS, appelé inhibiteurs sélectifs de la COX-2 .

De récentes découvertes cliniques ont cependant jeté un doute important sur la sécurité cardiovasculaire des inhibiteurs de la COX-2 (et toute la classe des AINS) suite à leur association à un risque accru d'évènements cardiovasculaires sérieux, comme des crises cardiaques et attaques cérébrales. Ces préoccupations ont entrainé le retrait du marché du rofécoxib et du valdécoxib, deux AINS sélectifs de la COX-2. En conséquence, un comité consultatif de la Food and Drug Administration (FDA) s'est réuni en février 2005 et la FDA a exigé postérieurement que la notice de tous les composés de la classe des AINS contienne un encadré ("black box") avec un avertissement sur les risques cardiovasculaires et gastro-intestinaux associés à ces médicaments. De plus, une note a été ajoutée dans la section " mise en garde " des notices, insistant sur le fait que ces médicaments peuvent entraîner une apparition d'hypertension (tension artérielle élevée) ou aggravation d'une hypertension préexistante, et devraient être utilisés avec précaution chez des patients hypertendus.

Le programme d'efficacité de phase 3 visant à obtenir une autorisation de mise sur le marché du naproxcinod aux Etats-Unis et en Europe comprend les trois études pivotales de phase 3 suivantes :

Etude 301:

L’étude 301 était le premier essai clinique du programme de phase 3 sur le naproxcinod et ses premiers résultats ont été rapportés en octobre 2006. Il s’agissait d’un essai clinique de 13 semaines, en double-aveugle, contre placébo et naproxène, portant sur 918 atteints d’arthrose du genou recrutés dans 120 centres de traitement aux Etats-Unis. Les patients éligibles ont été randomisés en quatre groupes: naproxcinod 375 mg deux fois par jour (=bid), naproxcinod 750 mg bid, naproxène 500 mg bid ou placébo bid.

Les deux dosages de naproxcinod (375 mg bid et 750 mg bid) se sont révélés, de manière hautement significative statistiquement, plus efficaces que le placébo sur les trois critères principaux d'évaluation (p<0,001). Ceux-ci portaient sur la mesure de la variation moyenne entre les valeurs de référence et celles à la 13ème semaine des scores suivants: douleur sur l'échelle de WOMAC™, fonction physique sur l'échelle de WOMAC™ et évaluation globale par le patient de l'état de sa maladie. Les comparaisons pour montrer la supériorité par rapport au placébo sur ces trois critères principaux d'évaluation sont conformes aux recommandations de la FDA pour la démonstration de l'efficacité de nouveaux médicaments dans le traitement des signes et symptômes de l'arthrose.

Le naproxcinod a montré un bon profil global de sécurité puisque 46,7% des patients traités avec naproxcinod 750 mg bid et 40,8% avec naproxcinod 375 mg bid ont présenté au moins un effet indésirable par comparaison avec 56,4% des patients traités avec naproxène 500mg bid et 38,7% des patients sous placébo. Un faible nombre d’effets secondaires graves réparti de manière égale entre les groupes de traitement a été relevé. Les données obtenues avec les deux dosages de naproxcinod ont montré une réduction prolongée de la tension artérielle, à toutes les étapes ayant fait l’objet de mesures, par rapport aux valeurs de base et comparées à celles concernant le naproxène (voir ci-dessous). Le nombre d’effets indésirables concernant l’hypotension s’est révélé faible dans tous les groupes. L'étude 301 est suivie d'une extension à long terme qui fournira des données supplémentaires relatives à la sécurité.

Etude 302:

En décembre 2007, NicOx a complété le recrutement des patients pour la deuxième étude pivotale de phase 3 pour le naproxcinod. Initiée en avril 2007, l’étude 302 est un essai clinique de 53 semaines, randomisé, en double-aveugle, portant sur une évaluation d'efficacité et de sécurité d’emploi dans lequel 1020 patients atteints d'arthrose du genou ont été recrutés dans 150 centres cliniques aux Etats-Unis. Les résultats sur l'efficacité sont attendus au troisième trimestre 2008. Les patients ont été randomisés dans l'un des groupes de traitement suivants : naproxcinod 375 mg bid (52 semaines), naproxcinod 750 mg bid (52 semaines), naproxène 500 mg bid (52 semaines) et placébo bid au cours des 13 premières semaines. Après ces 13 semaines, les patients ayant reçu le placébo sont randomisés pour recevoir soit du naproxcinod 375 mg bid soit du naproxcinod 750 mg bid pendant le reste de l'étude (soit 39 semaines).

Les trois critères d'évaluation principaux identiques à ceux employés dans les deux autres études pivotales de phase 3, permettront de comparer l'efficacité des deux doses du naproxcinod par rapport au placebo. L'un des critères d'évaluation secondaires de cette étude comparera l'efficacité du naproxcinod à celle du naproxène à la 26ème semaine. La sécurité d’emploi générale et la tolérabilité du naproxcinod seront évaluées jusqu'à la 52ème semaine. Après arrêt du traitement, l'étude comprend une période de suivi de la sécurité d'une semaine.

Etude 303:

En juin 2007, NicOx a initié la troisième et dernière étude pivotale de phase 3 (étude 303) planifiée dans le programme de développement clinique du naproxcinod. Il s'agit d'un essai clinique de 13 semaines, en double aveugle, contre placébo et naproxène menée chez des patients atteints d'arthrose de la hanche. Dans cette étude sur l'efficacité et la sécurité, environ 800 patients seront recrutés dans près de 100 centres cliniques aux Etats-Unis, au Canada et en Europe et les résultats sur l'efficacité sont attendus fin 2008. Les patients éligibles seront randomisés dans l'un des trois groupes de traitement suivants : naproxcinod 750 mg bid, placébo bid ou naproxène 500 mg bid.

Trois critères d'évaluation principaux compareront l'efficacité du naproxcinod par rapport au placébo, grâce à la mesure de la variation moyenne entre les valeurs de base et celles mesurées à la 13ème semaine des scores suivants : douleur sur l'échelle de WOMACTM, fonction sur l'échelle de WOMACTM et évaluation par le patient de l'état de sa maladie. De plus, d'autres variables seront mesurées afin d'évaluer la sécurité générale et la tolérabilité du naproxcinod.

Comme expliqué précédemment, les médicaments de la classe des anti-inflammatoires actuellement utilisés dans le traitement des signes et des symptômes de l’arthrose, ont tendance à augmenter la tension artérielle et à contrer les effets de réduction de la tension artérielle des médicaments antihypertenseurs. Le naproxcinod est métabolisé pour produire du naproxène  et un groupement donneur d’oxyde nitrique. La libération durable d’oxyde nitrique provenant de ce composé devrait doter le naproxcinod d’un profil de sécurité amélioré en terme de tension artérielle, par comparaison avec les AINS existants, en conséquence du rôle connu de l’oxyde nitrique endothélial dans le contrôle de la tension artérielle.

En plus de confirmer l'efficacité du naproxcinod, le programme de phase 3 vise à démontrer que ce composé n'a pas d'effet néfaste sur la tension artérielle, contrairement au naproxène (AINS actuellement commercialisé). La tension artérielle des patients a été et sera mesurée au cours de chacun des essais cliniques de phase 3 par mesure de tension artérielle en cabinet (OBPM - Office Blood Pressure Measurement) à chaque visite au centre de traitement. NicOx prévoit de mener une analyse statistique prédéfinie sur l'ensemble des données recueillies dans ces trois études de phase 3 (étude 301 désormais complétée, études 302 et 303 en cours)

Dans l'étude 301, les effets sur la tension artérielle du naproxcinod contre naproxène et placébo ont été déterminés à la fois dans la population globale et dans une sous-population de patients hypertendus. Dans la population globale de patients, un critère d'évaluation clé était basé sur la différence entre les mesures de la tension artérielle systolique de référence et la moyenne des mesures à la 2ème 6ème et 13ème semaine. Un certain nombre d'autres critères d'évaluation étaient fondés sur les variations de tension artérielle systolique et diastolique par rapport à la valeur initiale; tout comme le nombre de patients ayant démarré un traitement antihypertenseur. Une première analyse de ces critères d'évaluation sur la tension artérielle a démontré que les deux dosages de naproxcinod, à la fois 750 mg bid et 375 mg bid, n'ont pas eu d'effet néfaste sur la tension artérielle et diminuaient la tension artérielle systolique et diastolique, par rapport aux valeurs de base et à celles obtenues avec le naproxène. Le profil bénéfique du naproxcinod sur la tension artérielle s'est maintenu jusqu'à la mesure de la 13ème semaine. Les résultats à la 13ème semaine ont montré une différence de la tension artérielle systolique, corrigée pour le placébo, et comparée à la valeur de base, d'environ -0,5 mmHg pour le naproxcinod 375 mg bid, -1 mmHg pour le naproxcinod 750 mg bid et +2 mmHg pour le naproxène. En termes de tension artérielle diastolique, les différences par rapport aux valeurs de base, corrigées pour le placébo, étaient de -1 mmHg pour le naproxcinod 375 mg bid, -1,5 mmHg pour le naproxcinod 750 mg bid et +0,5 mmHg pour le naproxène. Les évaluations relatives à la tension artérielle, effectuées sur la sous-population de patients hypertendus, incluent le nombre de patients ayant eu besoin de modifier ou d'augmenter les doses du traitement antihypertenseur qu'il prenait pendant l'étude ; en plus de ceux dont la classification de l'hypertension est passée " d'adéquate " à " limite " ou " non-contrôlée ". Un certain nombre de critères d'évaluation étaient également basés sur des variations de tension artérielle systolique et diastolique par rapport aux valeurs de base.

Plusieurs critères d'évaluation sur la tension artérielle compareront les différents traitements en termes de variations moyennes des tensions artérielles systolique et diastolique par rapport aux valeurs de base, aux diverses étapes faisant l'objet de mesures. Des critères d'évaluation supplémentaires évalueront l'apparition de nouvelle hypertension ou l'aggravation d'hypertension préexistante.

NicOx a conçu l’étude MAPA dans le but de fournir des données de tension artérielle complémentaires au programme de développement clinique de phase 3 du naproxcinod grâce à l’utilisation de la technique de Mesure Ambulatoire de Pression Artérielle (MAPA). Cette technique implique l’utilisation d’un appareil portable permettant la mesure et l’enregistrement de la tension artérielle de manière autonome, à des intervalles réguliers sur une période de 24 heures. Les premiers résultats de cet essai clinique ont montré un profil de tension artérielle sur 24 heures différencié et favorable pour le naproxcinod, par rapport au naproxène, après deux semaines chez des sujets hypertendus.

Cette étude MAPA était un essai clinique pharmacodynamique, double aveugle et cross-over dans laquelle 131 sujets volontaires présentant une hypertension essentielle stable ont été recrutés dans 15 centres actifs aux Etats-Unis. Ces sujets étaient âgés de 50 à 75 ans afin d'être représentatifs de la population arthrosique. Ils ont été randomisés en deux groupes : près de la moitié a reçu 750 mg de naproxcinod, deux fois par jour, pendant 14 jours, puis 500 mg de naproxène, deux fois par jour pendant 14 jours. Les autres sujets ont reçu les composés dans l'ordre inverse. Un placebo était administré pendant les périodes de wash-out (périodes d'élimination du médicament).

NicOx a annoncé les premiers résultats de l’étude MAPA en décembre 2006 qui ont montré une différence de 2 mmHg en faveur du naproxcinod dans la variation moyenne des tensions artérielles par rapport aux valeurs de base ; et ce, tant pour la tension artérielle systolique que diastolique. Cette différence n’était pas statistiquement significative pour la tension artérielle systolique, critère d’évaluation principal de l’étude (p=0,101). Cependant, une différence statistiquement significative a été obtenue pour la tension artérielle diastolique qui représentait un critère d’évaluation secondaire important (p=0,007). L’étude a également montré une claire et positive différenciation au niveau des courbes de tension artérielle du naproxcinod, comparé au naproxène et sur des périodes de 24 heures. L’analyse d’autres critères d’évaluation secondaires est en cours. Le nombre d’effets indésirables au cours des deux périodes de traitement était faible.

Ces premiers résultats sont cohérents avec les données de tension artérielle obtenues après deux semaines de traitement dans l’étude 301. Les mesures de tension artérielle en cabinet (OBPM) effectuées lors de la première étude pivotale de phase 3 ont montré une réduction des tensions artérielles systolique et diastolique par rapport à la fois aux valeurs de base et à celles obtenues avec le naproxène. Cet effet s’est prolongé tout au long des 13 semaines de l’étude bien que la diminution maximale de la tension artérielle systolique n’ait été atteinte qu’aux 6ème et 13ème semaines.

En plus des récentes préoccupations concernant la sécurité cardiovasculaire des médicaments de la classe des AINS, ces produits ont souvent été associés à des effets secondaires gastro-intestinaux, allant des simples indispositions gastriques à des saignements pouvant être mortels. NicOx cherche à confirmer le bon profil de tolérabilité et de sécurité gastro-intestinales du naproxcinod, comme partie de ses projets visant à faire de ce composé le médicament préférentiel dans le traitement des signes et symptômes de l’arthrose.

Sur la base d'interactions avec la Food and Drug Administration (FDA), NicOx estime que son programme global de développement clinique précédemment décrit, est adéquat pour satisfaire les exigences réglementaires actuelles aux Etats-Unis dans le but de démontrer l'efficacité et la sécurité du naproxcinod dans le traitement des signes et symptômes de l'arthrose.

Dans le contexte actuel des préoccupations concernant la sécurité cardiovasculaire de la classe des AINS, la FDA a examiné les données non-cliniques, pharmacocinétiques et cliniques concernant le naproxcinod et l'inhibition des COX qui lui ont été soumises par NicOx. L'autorité américaine a donné sa réponse en novembre 2006 et a indiqué à NicOx qu'une étude clinique de grande ampleur portant sur les effets cardiovasculaires ne serait pas requise pour la soumission d'une New Drug Application (NDA) concernant le naproxcinod. Ainsi, sur la base des informations disponibles actuellement, le programme de développement clinique élaboré par NicOx devrait fournir une base de données de sécurité adéquate en vue de la soumission d'une NDA.

La réponse de la FDA sur les données de sécurité sur le naproxcinod concorde avec l’avis scientifique du Comité des Médicaments à Usage Humain (CHMP) de l’Agence Européenne des Médicaments (EMEA) reçu en octobre 2006. L’autorité européenne a formulé son accord sur le contenu de la base de données de sécurité à recueillir proposée dans le programme clinique de phase 3 pour le naproxcinod, laquelle n’inclut pas d’étude de la tolérance cardio-vasculaire à long terme. Le CHMP a par ailleurs commenté le programme clinique de phase 3 pour le naproxcinod de NicOx, en termes de démonstration d’efficacité du produit et d’évaluation des effets de la tension artérielle comparée aux agents anti-inflammatoires existants.

Actuellement, NicOx a l’intention de déposer une NDA aux Etats-Unis pour le naproxcinod mi-2009.

Dans un programme positif de phase 2, impliquant 5 études cliniques séparées et un total de 2709 patients, le naproxcinod a démontré une efficacité égale aux AINS et aux inhibiteurs de la COX-2 existants (le rofécoxib et le naproxène ont été utilisés comme comparateurs dans ces études). Le naproxcinod n’a pas montré d’augmentation indésirable significative de la tension artérielle, en contraste avec les composés comparateurs, en particulier chez les patients hypertendus. Ces résultats ont également indiqué que le naproxcinod possède un profil de sécurité gastro-intestinale amélioré en comparaison avec le naproxène.

Le 15 décembre 2005, les résultats complets émanant de l’étude de phase 2 OASIS pour le naproxcinod ont été publié dans le journal Arthritis Care and Research: T.J. Schnitzer et al., Volume 53, Issue 6, page 827-83. L’étude OASIS a montré que le naproxcinod aux doses de 375 mg deux fois par jour et 750 mg deux fois par jour était plus efficace que le placébo (p<0,001) et non inférieur au rofécoxib 25 mg par jour (p<0,001) dans le traitement des signes et symptômes de l’arthrose du genou. Ces résultats ont été mesurés grâce à la variation entre le score initial de douleur sur l’échelle de WOMAC™ et les moyennes obtenues à la 4ème et 6ème semaine. Bien que l’efficacité du naproxène n’ait pas fait l’objet d’une évaluation formelle, les deux doses de naproxcinod ont semblé aussi efficaces que le naproxène pour réduire le score de douleur sur l’échelle de WOMAC™. La tension artérielle systolique moyenne dans le groupe naproxcinod était également plus basse à la fin des 6 semaines, par comparaison avec la valeur initiale, alors qu’elle était inchangée dans le groupe placébo et augmentée dans les groupes rofécoxib et naproxène.

En février 2003, NicOx a annoncé les résultats de STAR, une étude de phase 2 pour le naproxcinod, indiquant que le naproxcinod avait un profil de sécurité gastro-intestinale amélioré par rapport au naproxène. Le naproxcinod a démontré un avantage concernant le naproxène sur le critère principal d’évaluation (incidence des patients présentant au moins un ulcère gastro-intestinal de 3 mm ou plus), même si ce résultat n’était pas statistiquement significatif (p=0,07). Dans le groupe naproxène, un taux plus bas que prévu d’ulcères a été observé (14% vs. 20-25%) par rapport au plan statistique, suggérant que la puissance calculée pour cette étude de phase 2 n’était pas suffisante pour atteindre le critère d’évaluation principal.

L’analyse des résultats de l’étude a révélé un avantage significatif du naproxcinod, comparé au naproxène, pour un nombre de critères secondaires liés à la fréquence d’ulcères et d’érosions gastro-intestinaux ainsi que d’ulcères et d’érosions de l’estomac. Le naproxcinod a aussi démontré une réduction significative des scores qui expriment la sévérité des dégâts gastroduodénaux (3 et 4 selon les scores de Lanza) ainsi qu’une réduction statistiquement significative des symptômes dyspeptiques (reflux et douleur abdominale), en comparaison avec le naproxène.

Cette étude a également montré que le naproxcinod possède une efficacité équivalente au naproxène dans le soulagement de la douleur associée à l’arthrose, et ce sur l’ensemble des trois sous-échelles de douleur, raideur et fonction physique sur le questionnaire de WOMAC™. Le naproxcinod a été dans l’ensemble bien toléré et n’a pas produit de changements significatifs de la tension artérielle.