Le naproxcinod, médicament à l’étude le plus avancé de NicOx a terminé avec succès un programme règlementaire de phase 3 chez des patients souffrant d’arthrose de la hanche et du genou. Les anti-inflammatoires actuellement utilisés dans le traitement de l’arthrose (AINS traditionnels et inhibiteurs de COX-2) sont associés depuis longtemps à nombre d’effets secondaires, notamment à des problèmes gastro-intestinaux. Des découvertes cliniques continuent, par ailleurs, à jeter un doute notable sur leur sécurité cardiovasculaire, dont leur association avec une pression artérielle élevée.

Le naproxcinod est un composé anti-inflammatoire donneur d’oxyde nitrique unique et le premier de la classe des CINODs (Cyclooxygenase-Inhibiting Nitric Oxide Donators, Inhibiteurs de Cyclooxygénase Donneurs d’Oxyde Nitrique) en phase finale de développement. NicOx vise à démontrer que le naproxcinod est un anti-inflammatoire sans effet néfaste sur la pression artérielle et présentant une bonne sécurité et une bonne tolérabilité gastro-intestinales.

NicOx a terminé un programme règlementaire de phase 3 pour le naproxcinod chez des patients atteints d’arthrose du genou (études 301 et 302) et de la hanche (étude 303), les trois études montrant des résultats statistiques hautement significatifs sur les trois critères d’évaluation principaux portant sur l’efficacité. NicOx a soumis un dossier de New Drug Application (NDA) pour le naproxcinod en septembre 2009 auprès de la Food and Drug Administration américaine (FDA). NicOx a reçu en novembre 2009 une communication de la FDA indiquant que le dossier de NDA était recevable. En vertu de la loi de Prescription Drug User Fee Act (PDUFA), la FDA complètera son évaluation dans les 10 mois suivant la soumission et a fixé comme date cible le 24 juillet 2010. Un dossier de demande d’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM – Marketing Authorization Application, MAA) a été soumis auprès de l’Agence Européenne des Médicaments (European Medicines Agency, EMEA) en décembre 2009. 

Le programme de phase 3 a été conçu pour demander l’autorisation règlementaire de mise sur le marché aux Etats-Unis et en Europe pour le naproxcinod. Comme prévu, trois études pivotales importantes ont été conduites dans ce programme de phase 3 :

• Etude 301 : finalisée en 2006 chez 918 patients souffrant d’arthrose du genou.
• Etude 302 : finalisée en 2008 chez 1020 patients souffrant également d’arthrose du genou.
• Etude 303 : finalisée en 2008 chez 810 patients souffrant d’arthrose de la hanche.

Les trois études ont atteints des résultats statistiques hautement significatifs sur les trois critères d’évaluation principaux portant sur l’efficacité (douleur et fonction physique sur l'échelle de WOMAC™ et évaluation générale par le patient de l'état de sa maladie). Une bonne sécurité d'emploi et une bonne tolérabilité ont également été démontrées par les deux doses de naproxcinod. NicOx a soumis un dossier de New Drug Application (NDA) pour le naproxcinod en septembre 2009 auprès de la Food and Drug Administration américaine (FDA) et un dossier de demande d’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) auprès de l’Agence Européenne des Médicaments (EMEA) en décembre 2009.

L’évaluation du profil de pression artérielle du naproxcinod, par comparaison avec les AINS traditionnels et les inhibiteurs de COX-2, était une autre question importante. Comme expliqué ci-dessus, ceci pourrait être un facteur clef de différentiation sur le marché des anti-inflammatoires car il est de plus en plus reconnu que les traitements actuels peuvent augmenter la pression artérielle. Des patients hypertendus et non-hypertendus ont été recrutés dans les trois études de phase 3, mais les patients présentant une hypertension non contrôlées ont été exclus.

Les résultats clefs portant sur l’efficacité, la sécurité d'emploi et le profil de pression artérielle sont décrits en détail ci-après.  

La PAS a augmenté de 5 mmHg ou plus pour une proportion plus petite de patients sous naproxcinod, de manière significative par rapport au naproxène

Sur l’ensemble des 13 semaines de l’analyse 304, la proportion de patients dont la PAS a augmenté de 5 mmHg ou plus était plus élevée pour le naproxène 500 mg bid que pour le naproxcinod 750 mg bid (p<0,001), le naproxcinod 375 mg bid (p=0,013) et le placébo (p<0.001).

Les deux doses de naproxcinod ont montré un profil de pression artérielle similaire au placébo

Les deux doses de naproxcinod (375 et 750 mg bid) étaient similaires au placébo dans l’analyse 304, comme l’indiquent les ICs unilatéraux à 95%. Au contraire, le naproxène 500 mg bid a augmenté la PAS par rapport au placébo (p<0,001).

D’autres analyses sont en cours et NicOx prévoit de donner des détails supplémentaires sur les résultats lors de conférences médicales de premier plan et dans des journaux scientifiques à comité de lecture au cours des années 2009 et 2010.

⁽¹⁾ Les mesures OBPM ont été effectuées par un professionnel de santé au cours d’une visite du patient au centre de traitement, en utilisant une technique et un équipement standards (i.e. un sphygmomanomètre), le patient étant en position assise. Elles ont été faites le matin, le délai entre la prise du médicament à l’étude et la mesure OBPM étant de 2 à 4 heures. Trois mesures ont été effectuées au cours de chaque visite, en utilisant les critères standards de l’American Heart Association (AHA) et du Joint National Committee (JNC) 7 (Pickering 2005, Chobanian 2003). D’autres initiatives ont été prises afin de mieux contrôler les mesures OBPMs. Par exemple, elles ont été effectuées après 5 minutes de repos, avec une minute d’intervalle entre chaque lecture, et il était précisé que les patients devaient rester calmes, sans parler pendant les mesures. Il était également spécifié que le même bras devait être utilisé pour les mesures OBPMs à chaque visite, avec un brassard adapté à la taille du bras. (retour)

⁽²⁾ Le plan d’analyse statistique prédéfinissait le calcul d’ICs à 95% et les méthodes statistiques employées pour faire ces comparaisons. Le calcul des valeurs de p n’était pas prédéfini, mais celles-ci ont été incluses ci-dessus à des fins illustratives. (retour)

Résultats de l’étude 104

Les données issues des études 111 et 112 s’ajoutent aux résultats obtenus dans une étude MAPA pilote sur le naproxcinod de 2 semaines, menée chez des volontaires hypertendus, par comparaison avec le naproxène (étude 104). Ces résultats ont été présentés dans le cadre du congrès de l’American Heart Association (AHA) en novembre 2008. L’étude a montré une différentiation encourageante au niveau des courbes de pression artérielle sur 24 heures du naproxcinod, par rapport au naproxène. Une analyse supplémentaire post hoc, qui a été acceptée par la commission scientifique de l’American Heart Association, a comparé dans les deux groupes (i.e. naproxcinod vs. naproxène) la pression artérielle systolique (PAS) moyenne des 24 heures, mesurée à la fin des 2 semaines de traitement actif par la technique MAPA. La PAS moyenne des 24 heures a montré une différence de 2,4 mmHg (erreur standard 0,87 mmHg) en faveur du naproxcinod par rapport au naproxène (p=0,007) après 2 semaines de traitement. Il est intéressant de noter que pour les mesures diurnes (dans les 8 heures suivant la dose du matin), la PAS moyenne des 8 heures a montré une différence de 4,4 mmHg (erreur standard 0,98 mmHg) en faveur du naproxcinod par rapport au naproxène (p<0,0001) après 2 semaines de traitement (voir graphique ci-dessous). Le nombre d’effets indésirables au cours des deux périodes de traitement était faible.

Les résultats des trois études pivotales de phase 3 portant sur l’efficacité et la sécurité d'emploi sont présentés ci-dessous.

L’étude 303 a atteint ses critères d’évaluation principaux chez des patients souffrant d’arthrose de la hanche.

L’étude 303 a été finalisée en novembre 2008, il s’agissait d’un essai clinique de 13 semaines, en double-aveugle, contre placébo et naproxène, chez 810 patients souffrant d’arthrose de la hanche, qui avaient été recrutés dans 120 centres cliniques aux Etats-Unis, au Canada et en Europe. Les patients éligibles souffraient d’une arthrose primaire de la hanche diagnostiquée depuis au moins trois mois et ont été randomisés sur une base 2:2:1 pour recevoir respectivement :

• Du naproxcinod 750 mg bid
• Du placébo bid
• Du naproxène 500 mg bid.

Efficacité : A la 13^ème semaine, le naproxcinod 750 mg bid a été comparé au placébo sur trois critères d’évaluation principaux standards, utilisés pour démontrer l’efficacité de médicaments pour traiter les signes et symptômes de l’arthrose⁽¹⁾ :

• douleur sur l’échelle de WOMAC™,
• fonction physique sur l’échelle de WOMAC™,
• évaluation générale par le patient de l’état de sa maladie.

L’échelle de WOMAC™ est un index standard de l’arthrose du genou et de la hanche, qui évalue les trois dimensions de la douleur, de l’invalidité et de la raideur des articulations à l’aide d’un ensemble de 24 questions.

Les résultats ont démontré que le naproxcinod était supérieur au placébo de manière hautement significative statistiquement (p<0,001) sur ces trois critères d’évaluation principaux. Aucune comparaison statistique n’a été effectuée entre le naproxène 500 mg bid et les deux autres groupes de traitement sur les critères d’efficacité, étant donné la randomisation 2:2:1 de l’étude, mais les données numériques montrent que le naproxcinod 750 mg bid s’est comporté de manière similaire au naproxène 500 mg bid sur ces scores d’efficacité.

Sécurité d'emploi : Le naproxcinod 750 mg bid a montré une bonne sécurité d'emploi générale et une bonne tolérabilité dans l’étude 303. Le pourcentage de patients ayant présenté au moins un effet indésirable gastro-intestinal était le même pour le placébo et pour le naproxcinod 750 mg bid, à savoir 15,5% contre 19,2% pour le naproxène 500 mg bid. Dans l’ensemble, le pourcentage de patients ayant présenté au moins un effet indésirable était plus faible pour le naproxcinod 750 mg bid que pour le naproxène 500 mg bid. Pas un seul effet indésirable cardiovasculaire ou gastro-intestinal grave n’a été relevé dans le groupe naproxcinod pendant les 13 semaines de l’étude 303, contrairement aux groupes placébo et naproxène 500 mg bid. Le naproxcinod 750 mg bid a montré un profil de pression artérielle similaire au placébo, confortant les résultats précédents qui suggéraient son absence d’effet néfaste sur la pression artérielle.


L’étude 302 a atteint ses critères d’évaluation principaux chez des patients atteints d’arthrose du genou.

Dans l’étude 302, finalisée en septembre 2008, 1020 patients souffrant d’arthrose du genou depuis au moins 3 mois ont été recrutés dans 150 centres cliniques aux Etats-Unis. L’étude 302 était un essai clinique de 53 semaines, en double-aveugle, dans lequel les patients ont été randomisés dans l’un des groupes de traitement suivants :

• Naproxcinod 375 mg bid (52 semaines)
• Naproxcinod 750 mg bid (52 semaines)
• Naproxène 500 mg bid (52 semaines)
• Placebo bid au cours des 13 premières semaines. Après ces 13 semaines, les patients ayant reçu le placebo ont été randomisés pour recevoir soit du naproxcinod 375 mg bid soit du naproxcinod 750 mg bid pendant le reste de l’étude (soit 39 semaines).

Efficacité : A la 13^ème semaine, les deux doses de naproxcinod (750 mg bid et 375 mg bid) ont été comparées au placébo sur trois critères d’évaluation principaux standards identiques à ceux utilisés dans l’étude 303 (voir ci-dessus). Les deux doses de naproxcinod se sont révélées, de manière hautement significative statistiquement, plus efficaces que le placébo sur ces trois critères d'évaluation principaux (p<0,001).

La comparaison de l’efficacité du naproxcinod à celle du naproxène à la 26^ème semaine était un critère d’évaluation secondaire de l’essai⁽²⁾. Aux 13^ème et 26^ème semaines, le naproxcinod 750 mg bid a aisément atteint le critère d’évaluation secondaire de non-infériorité statistique par rapport au naproxène 500 mg bid, en termes de variation moyenne par rapport aux valeurs de base des scores de douleur et de fonction physique sur l’échelle de WOMAC™. 

Sécurité d'emploi : La sécurité d’emploi du traitement par le naproxcinod n’a pas posé de problème pendant les 26 premières semaines de l’étude 302. Tous les groupes de traitement actifs se sont révélés similaires au placébo, en termes de pourcentage de patients présentant au moins un effet indésirable à la 13^ème semaine. A la 26^ème semaine, le pourcentage de patients présentant au moins un effet indésirable était similaire pour tous les médicaments de l’étude. Un faible nombre d’effets indésirables graves, répartis de manière égale entre les groupes de traitements, a été relevé. Dans l’ensemble, les résultats de l’étude 302 suggèrent que le naproxcinod n’a pas d’effet néfaste sur la pression artérielle.


Résultats d’efficacité de l’étude 301 détaillés

Efficacité : L’étude 301 était le premier essai clinique du programme de phase 3 sur le naproxcinod. Ses premiers résultats ont été rapportés en octobre 2006. Il s’agissait d’un essai clinique de 13 semaines, en double-aveugle, contre placébo et naproxène. 918 patients souffrant d’arthrose du genou avaient été recrutés dans 120 centres aux Etats-Unis. Les patients éligibles ont été randomisés en quatre groupes de traitement : naproxcinod 375 mg bid, naproxcinod 750 mg bid, naproxène 500 mg bid ou placébo bid. Les trois critères d’évaluation principaux sur l’efficacité, identiques à ceux des études 302 et 303, ont été atteints de manière hautement significative statistiquement (p<0,001).

Sur la base d'interactions avec la Food and Drug Administration (FDA), NicOx estime que son programme global de développement clinique, décrit ci dessus, est adéquat pour satisfaire les exigences réglementaires actuelles aux Etats-Unis dans le but de démontrer l'efficacité et la sécurité d’emploi du naproxcinod pour le traitement des signes et symptômes de l'arthrose.

Dans le contexte des préoccupations concernant la sécurité cardiovasculaire de la classe des AINS, la FDA a examiné les données non-cliniques, pharmacocinétiques et cliniques sur le naproxcinod soumises par NicOx. L'autorité américaine a donné sa réponse en novembre 2006 et a indiqué à NicOx qu'une étude clinique de grande ampleur portant sur les effets cardiovasculaires ne serait pas requise pour la soumission d'une New Drug Application (NDA) concernant le naproxcinod. Ainsi, sur la base des informations disponibles à ce jour, le programme de développement clinique élaboré par NicOx devrait fournir une base de données de sécurité adéquate en vue de la soumission d'une NDA.

La réponse de la FDA sur les données de sécurité requises pour le naproxcinod concorde avec l’avis scientifique du Comité des Médicaments à Usage Humain (CHMP) de l’Agence Européenne des Médicaments (EMEA) reçu en octobre 2006. L’autorité européenne a formulé son accord sur la proposition de NicOx de base de données de sécurité à recueillir avant autorisation de mise sur le marché du naproxcinod. Une étude de la sécurité d'emploi cardiovasculaire à long terme n’est pas nécessaire. Le CHMP a également commenté le programme clinique de phase 3 de NicOx pour le naproxcinod, en ce qui concerne la démonstration de l’efficacité du produit et l’évaluation de son effet sur la pression artérielle, par comparaison avec les agents anti-inflammatoires existants.

En décembre 2008, NicOx a annoncé la signature d’un accord avec la société de chimie fine DSM pour la production commerciale et l’approvisionnement du principe actif du naproxcinod (active pharmaceutical ingredient, API). Cet accord vise à assurer l’approvisionnement commercial du naproxcinod en quantité nécessaire afin de garantir le succès de son lancement commercial. Selon cet accord, NicOx prévoit les premières livraisons des lots commerciaux en quantités importantes à partir du quatrième trimestre 2009. En septembre 2008, NicOx a annoncé la signature d’un accord exclusif avec Capsugel, le leader de la fabrication de gélules, pour la production commerciale et l’approvisionnement mondial de gélules de naproxcinod. Cet accord vise à assurer l’approvisionnement de gélules de naproxcinod en quantité nécessaire pour supporter le succès de son lancement commercial.

Tout ceci fait partie de la stratégie de NicOx qui vise à maximiser le potentiel commercial et la valeur économique du naproxcinod, NicOx détenant les droits de développement et de marketing au niveau mondial de ce composé. Dans le cadre de sa progression future, NicOx cherchera des partenariats pour la co-commercialisation du naproxcinod, tout en conservant certains droits de commercialisation aux Etats-Unis et dans certains marchés européens, dans le but d’exploiter pleinement la valeur stratégique et commerciale du composé et de permettre la transition planifiée de NicOx en une société pharmaceutique pleinement intégrée.

NicOx a soumis un dossier de New Drug Application (NDA) pour le naproxcinod en septembre 2009 auprès de la Food and Drug Administration américaine (FDA). NicOx a reçu en novembre 2009 une communication de la FDA indiquant que le dossier de NDA était recevable. En vertu de la loi de Prescription Drug User Fee Act (PDUFA), la FDA complètera son évaluation dans les 10 mois suivant la soumission et a fixé comme date cible le 24 juillet 2010. Un dossier de demande d’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM – Marketing Authorization Application, MAA) a été soumis auprès de l’Agence Européenne des Médicaments (European Medicines Agency, EMEA) en décembre 2009.

Un programme réussi de phase 2, impliquant cinq études cliniques séparées et un total de 2709 patients, a été finalisé sur le naproxcinod. Le 15 décembre 2005, les résultats complets de l’étude de phase 2 OASIS sur le naproxcinod ont été publiés dans le Journal of Arthritis Care and Research (T.J. Schnitzer et al. 2005, 53:6, 827-837). L’essai clinique OASIS a montré que le naproxcinod aux doses de 375 mg bid et 750 mg bid était plus efficace que le placébo (p<0,001) et non inférieur à l’inhibiteur de COX-2 rofécoxib 25 mg qd (une fois par jour) (p<0,001) pour le traitement des signes et symptômes de l’arthrose du genou. Ces résultats ont été mesurés aux 4^ème et 6^ème semaines grâce aux variations moyennes par rapport aux valeurs de base du score de douleur sur l’échelle de WOMAC™. A la fin des 6 semaines, la pression artérielle systolique moyenne dans le groupe de traitement par le naproxcinod était également plus basse, par comparaison avec la valeur de base, alors qu’elle était inchangée dans le groupe placébo et augmentée dans les groupes rofécoxib et naproxène.

Sécurité d'emploi gastro-intestinale (GI) du naproxcinod

En plus des préoccupations récentes concernant la sécurité cardiovasculaire des AINS traditionnels, ces produits ont souvent été associés à des effets secondaires gastro-intestinaux, allant de simples indispositions gastriques à des saignements pouvant être mortels.

En février 2003, NicOx a annoncé les résultats de STAR, une étude de phase 2 dans laquelle le naproxcinod a démontré un avantage concernant le naproxène sur le critère d’évaluation principal (incidence des patients présentant au moins un ulcère gastro-intestinal de 3 mm ou plus), mais ce résultat n’était pas statistiquement significatif (p=0,07) (voir graphique ci-dessous).

Dans l’essai clinique STAR, un certain nombre de critères d’évaluation secondaires – liés à la fréquence d’ulcères et d’érosions gastroduodénaux ainsi que d’ulcères et d’érosions de l’estomac – ont été mesurés et se sont avérés favorables pour le naproxcinod. Le naproxcinod a aussi démontré une réduction significative des scores exprimant la sévérité des dégâts gastroduodénaux (3 et 4 selon les scores de Lanza) ainsi qu’une réduction statistiquement significative des symptômes dyspeptiques (reflux et douleur abdominale), par comparaison avec le naproxène. Le naproxcinod a été dans l’ensemble bien toléré et n’a pas induit de changements significatifs de la pression artérielle.

Une étude de phase 1 par gastroscopie avait précédemment montré une diminution statistiquement significative de la toxicité gastroduodénale du naproxcinod 750 mg bid par rapport au naproxène 500 mg bid, de même que pour le naproxcinod 375 mg bid par rapport au naproxène 250 mg bid, en termes du nombre moyen d’érosions et d’ulcères après 12 jours de traitement (étude « cross-over » avec 25 volontaires sains par groupe, voir graphique ci-dessous).