Portefeuille de thérapeutiques ophtalmiques

Le portefeuille de produits ophtalmiques de la Société comprend deux produits approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) américaine pour leurs commercialisations aux Etats-Unis et des candidats médicaments à différents stades de développement. Le tableau ci-dessous présente, sous forme synthétique, les informations sur nos produits et nos programmes de développement.

Plateforme de recherche de composés donneurs d'oxyde nitrique

Les composés donneurs d’oxyde nitrique (NO) : l’expertise de Nicox :

Nicox a développé une position stratégique de leader dans l’application thérapeutique de composés donneurs de NO, fondée sur sa plateforme de recherche de composés donneurs de NO brevetés. En utilisant son expertise exclusive dans le développement de nouvelles molécules brevetables, ou de nouvelles entités chimiques (NCEs), qui libèrent du NO, notre centre de recherche a sélectionné ses composés les plus prometteurs et a mené des études non cliniques couvrant plusieurs domaines thérapeutiques, tels que les pathologies cardiovasculaires, l’inflammation et l’ophtalmologie, générant un portefeuille de brevets significatif.

L’oxyde nitrique est une petite molécule messager qui cible une enzyme intracellulaire, la Guanylate Cyclase soluble (sGC),qui convertit la guanosine triphosphate en un second messager la guanosine monophosphate cyclique (cGMP). Cette machinerie cellulaire capable de synthétiser du NO endogène est présent dans les tissus oculaires, de même que d’autres molécules impliquées dans la cascade de signalisation du NO via l’activation de la sGC. L’augmentation, NO stimulé, de la concentration en cGMP dans le réseau trabéculaire conduit à la relaxation de ce réseau trabéculaire et, par conséquent, à l’augmentation du flux d’humeur aqueuse sortant du segment antérieur de l’œil par la voie de drainage conventionnelle (via le réseau trabéculaire, canal de Schlemm, veines aqueuses, et veines épisclérales). Tous les mécanismes précédemment décrits conduisent à la réduction de la pression intraoculaire (PIO). L’effet du NO sur la cascade de signalisation de la sGC peut être intensifié ou prolongé par les stimulateurs de la sGC qui interagissent de façon synergique avec le NO pour augmenter la concentration de cGMP. De plus, l’effet du NO peut être intensifié ou prolongé par les inhibiteurs de la Phosphodiestérase-5 (PDE-5) qui inhibent la PDE-5, une enzyme clé qui dégrade le second messager, cGMP, en son métabolite inactif, la 5’ guanosine monophosphate (GMP).

Des études ont montré que l’administration topique de donneurs de NO classiques (tels que la nitroglycérine ou le mononitrate d’isosorbide) réduit la PIO, confortant le rôle du NO dans la régulation de la PIO1,2,3. Les patients atteints de glaucome à angle ouvert présentent des niveaux plasmatiques de marqueurs de NO inférieurs aux individus ne présentant pas de glaucome4. Plusieurs études conduites sur des modèles animaux et également humains indiquent que la libération de NO active la sGC et réduit la PIO5,6.

Par conséquent, le NO joue un rôle essentiel dans la régulation de la PIO, soit comme molécule seule, soit en association avec un agent pharmaceutique existant. La libération de NO et l’activation subséquente de la sGC par ces nouvelles molécules constituent un des mécanismes qui mène à une réduction de la PIO. Nous estimons que la réduction de la PIO pourrait être améliorée par rapport au composé d’origine seul au travers de l’élaboration de molécules propriétaires Nicox qui sont constituées d’un analogue de prostaglandine et d’un composé donneur de NO, comme dans le cas de notre candidat médicament NCX 470 et le produit approuvé VYZULTA®, pour obtenir un double mécanisme d’action (MOA). Les résultats positifs des études cliniques de phase 2 et de phase 3 obtenues avec le latanoprostène bunod, et, par la suite, l’approbation de VYZULTA par la Food and Drug Administration (FDA) américaine, confirment le potentiel de notre plateforme de recherche de composés donneurs de NO brevetés dans l’ophtalmologie7. Actuellement, en dehors de VYZULTA, il n’y a pas d’autre produit approuvé aux Etats-Unis pour des pathologies ophtalmiques.

Recherche ciblée sur les maladies oculaires

Nicox a développé une position de leader dans l’application thérapeutique des composés donneurs d’oxyde nitrique (NO) dans le domaine de l’ophtalmologie. Les composés de Nicox sont conçus pour libérer du NO avec un bénéfice pharmacologique obtenu localement à l’échelle tissulaire via l’activation de la Guanylate Cyclase soluble (sGC) par le NO. Conformément à la stratégie de positionnement de Nicox dans le domaine de l’ophtalmologie, notre plateforme de recherche se concentre maintenant sur les pathologies de l’oeil où il a été démontré que le NO joue un rôle important.

Notre équipe de recherche mène des projets ciblés en collaboration avec des centres de recherche externes, nous permettant d’améliorer notre connaissance du rôle et du potentiel du NO dans l’ophtalmologie et de mettre à profit notre expertise de longue date dans l’application thérapeutique des composés donneurs de NO. Plusieurs études conduites sur des modèles animaux et également humains ont démontré que la libération de NO active la sGC et réduit la pression intraoculaire (PIO)1,6. Comme mentionné précédemment, notre équipe de recherche a investigué d’autres analogues de prostaglandine donneurs de NO dont le NCX 470 développé pour la réduction de la PIO chez des patients atteints de glaucome à angle ouvert ou d’hypertension oculaire et nos travaux se focalisent actuellement sur des donneurs d’oxyde nitrique purs de future génération.

De plus, nous conduisons activement des recherches sur des composés donneurs de NO issus de différentes classes chimiques et pharmacologiques par rapport à celles préalablement évaluées. Ces recherches sont menées tant en interne qu’en externe; portant respectivement sur la modification d’inhibiteurs de la PDE-5 existants et, au travers de la collaboration avec Ironwood Pharmaceuticals, sur une libération de NO en complément du mécanisme d’action existant de stimulation de la sGC, afin d’obtenir potentiellement une réduction de la PIO plus importante et une ou d’autres activités ophtalmiques.

Références

  1. Diestelhorst M., Hinzpeter B., Krieglstein G.K. The effect of isosorbid-mononitrate eye drops on the human intraocular pressure and aqueous humor dynamics. International Ophthalmology 1991, 15:252-262.
  2. Nathanson J.A. Nitrovasodilators as a New Class of Ocular Hypotensive Agents. J Pharmacol Exp Ther. 1992; 260:956-65.
  3. Schuman J.S., Erickson K., Nathanson J.A. Nitrovasodilator Effects on Intraocular Pressure and Outflow Facility in Monkeys. Exp Eye Res.1994; 58:99-105
  4. Galassi F., Renieri G., Sodi A., Ucci F., Vannozzi L., Masini E. Nitric oxide proxies and ocular perfusion pressure in primary open angle glaucoma. Br J Ophthalmol. 2004; 88(6):757-60.
  5. Cavet M.E., Vittitow J.L., Impagnatiello F., Ongini E., Bastia E. Nitric oxide (NO): an emerging target for the treatment of glaucoma Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014; 55(8):5005-15.
  6. Impagnatiello F., Bastia E., Almirante N., Brambilla S., Duquesroix B., Kothe A.C., Bergamini M.V.W. Prostaglandin analogues and nitric oxide contribution in the treatment of ocular hypertension and glaucoma. Br J Pharmacol. 2018; doi: 10.1111/bph.14328.
  7. Garcia G.A., Ngai P, Mosaed S. et al. Critical evaluation of latanoprostene bunod in the treatment of glaucoma. Clin.Ophthal. 2016:10 2035–2050.
Domaines thérapeutiques ciblés
Glaucome
Le glaucome affecte des millions de patients dans le monde. S’il n’est pas traité, il peut entraîner la cécité.

Qu’est-ce que le glaucome ?

Le glaucome désigne un groupe de maladies dans lesquelles le nerf optique est endommagé, ce qui peut entraîner une perte de la vision périphérique et, à terme, du champ visuel central. S’il n’est pas traité, le glaucome peut éventuellement conduire à la cécité et est actuellement considéré comme la seconde cause au niveau mondial pouvant conduire à la cécité totale. Le glaucome est fréquemment lié à une pression intraoculaire (PIO) anormalement élevée, en raison de l’obstruction ou du mauvais fonctionnement des systèmes de drainage de l’humeur aqueuse dans le segment antérieur de l’œil.

Il est estimé que 3,5% de la population mondiale entre 40 et 80 ans seraient affectés par les formes les plus courantes du glaucome5.

Symptômes et causes du glaucome

Une pression intraoculaire (PIO) anormalement élevée ne provoque pas habituellement de symptômes, sauf dans les cas de glaucome aigu à angle fermé, où la PIO peut être trois ou quatre fois plus élevée que la pression normale. Cependant, une PIO anormalement élevée peut conduire à une détérioration du nerf optique et à une perte visuelle, si elle n’est pas traitée. L’altération du nerf optique et la perte de vision peuvent également toucher les patients présentant une PIO normale, auxquels sont administrés des médicaments visant la réduction de la PIO. Une étude réalisée en 1998, The Normal Tension Glaucoma Study6,7 montre qu’une réduction de la PIO permet de ralentir la progression du glaucome à pression normale, forme de glaucome où la PIO du patient se situe dans des niveaux normaux. Une réduction de la PIO est associée à une diminution du risque de progression du glaucome à angle ouvert, chez les patients atteints d’hypertension oculaire, et une diminution de progression de perte de la vision chez les patients atteints de glaucome à angle ouvert. Chaque réduction d’un mmHg de PIO entraîne une réduction du risque de la progression du glaucome à angle ouvert d’environ 10 à 20%8,9,10. Les patients atteints de glaucome à angle ouvert qui parviennent à réduire la PIO voient diminuer le risque de progression de leur maladie et de perte de vue11,12.

Options de traitement de la réduction de la pression intraoculaire

Les médicaments actuellement utilisés visent à diminuer la pression intraoculaire (PIO) élevée dans le but de ralentir la progression de la maladie. De nombreuses collyres sont disponibles, ceux-ci visent soit à diminuer la quantité de fluide produite par l’œil, soit à améliorer son écoulement hors de l’oeil1. Près de la moitié des patients atteints de glaucome à angle ouvert doivent utiliser plusieurs médicaments pour abaisser leur PIO au niveau de pression souhaité, auquel la perte de vision peut être réduite ou enrayée. Le recours à plusieurs médicaments pour abaisser la PIO d’un patient au niveau souhaité souligne le besoin de traitements plus efficaces2,3,4.

Références

  1. American Academy of Ophthalmology® (AAO) Preferred Practice Pattern® (PPP), Prum BE, Rosenberg LF, Gedde SJ, et al. Primary open-angle glaucoma Preferred Practice Pattern® guidelines. Ophthalmology. 2016 cited 2016 Jul 18;123(1):P41–P111
  2. Kass M.A., Heuer, D.K., Higginbotham E.J. et al. The Ocular Hypertension Treatment Study: a randomized trial determines that topical ocular hypotensive medication delays or prevents the onset of primary open-angle glaucoma. Arch Ophthalmol. 2002; 120:701–713 ([discussion 829–30).
  3. Kass M.A., Gordon M.O., Gao F. et al. Delaying treatment of ocular hypertension: the ocular hypertension treatment study. Arch Ophthalmol. 2010; 128:276–287.
  4. Schmier J.K., Hulme-Lowe C.K., Covert D.W. Adjunctive therapy patterns in glaucoma patients using prostaglandin analogs. Clin.Ophthal. 2014:8 1097-1104.
  5. Tham Y.C., Hons B., Li X. et al. Global prevalence of glaucoma and projections of glaucoma burden through 2040: a systematic review and meta-analysis. Ophthalmol. 2014 Nov;121(11):2081–2090
  6. COLLABORATIVE NORMAL-TENSION GLAUCOMA STUDY GROUP. The Effectiveness of Intraocular Pressure Reduction in the Treatment of Normal-Tension Glaucoma. Am J Ophthalmol. 1998;126:498–505.
  7. The Advanced Glaucoma Intervention Study (AGIS): 7. The relationship between control of intraocular pressure and visual field deterioration. The AGIS Investigators. Am J Ophthalmol. 2000 Oct;130(4):429-440. Leske MC, Heijl A, Hussein M, et al., Early Manifest Glaucoma Trial Group. Factors for glaucoma progression and the effect of treatment: the early manifest glaucoma trial. Arch Ophthalmol. 2003 Jan;121(1):48-56. Heijl A. Glaucoma treatment: by the highest level of evidence. Lancet. 2015 Apr 4;385(9975):1264-1266. Garway-Heath D.F. Latanoprost for open-angle glaucoma (UKGTS): a randomised, multicentre, placebo-controlled trial. The Lancet 2015; 385: 1295-304.
  8. Heijl A., Leske M.C., Bengtsson B. et al. Reduction of intraocular pressure and glaucoma progression: results from the Early Manifest Glaucoma Trial. Arch Ophthalmol. 2002; 120: 1268-1279.
  9. Garway-Heath D.F., Crabb D.P., Bunce C. et al. Latanoprost for open-angle glaucoma (UKGTS): a randomised, multicentre, placebo-controlled trial. The Lancet. 2015; 385: 1295–304.
  10. Heijl A. Glaucoma treatment: by the highest level of evidence. The Lancet. 2015 Apr 4; 385(9975):1264–1266.
  11. EGS Glaucoma Guidelines 4th Edition, e.g. P 17 -2014
  12. Heijl A., Leske M.C., Bengtsson B. et al. Reduction of intraocular pressure and glaucoma progression: results from the Early Manifest Glaucoma Trial. Arch Ophthalmol. 2002; 120: 1268-1279.
Conjonctivite allergique
La conjonctivite est une maladie très répandue aux causes diverses.

Qu’est-ce que la conjonctivite allergique ?

La conjonctivite allergique se produit lorsqu’une réaction allergique provoque une conjonctivite. La conjonctivite est une inflammation de la fine couche de tissu qui recouvre la surface blanche de l’œil et la surface intérieure des paupières. Elle peut affecter un œil ou les deux yeux. Les signes et les symptômes de la conjonctivite peuvent inclure rougeurs de l’œil, larmoiements excessifs, brûlures et démangeaisons, écoulements d’aspect purulent, vision floue et sensibilité accrue à la lumière.

Aux États-Unis, plus de 75 millions de personnes souffriraient de conjonctivite allergique et l’incidence de la conjonctivite allergique se situerait entre 15% et 40%1.

Référence

  1. Rosario N, Bielory L. Epidemiology of allergic conjunctivitis. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2011;11:471–476.
Blépharite
La blépharite est une affection caractérisée par une rougeur et un gonflement du bord des paupières, potentiellement accompagnée de desquamations.

La blépharite peut se manifester sous deux formes :

  • La blépharite antérieure affecte le bord externe des paupières, où les cils sont implantés, et ses causes les plus fréquentes sont la présence d’une bactérie appelée demodex (un petit acarien vivant à l’intérieur ou à proximité des follicules pileux) et les desquamations cutanées.
  • La blépharite postérieure affecte le bord interne des paupières, la muqueuse qui entre en contact avec le film lacrymal de l’œil. Sa cause la plus fréquente est liée à un dysfonctionnement de certaines glandes des paupières ou glandes de Meibomius. L’acné rosacée et les desquamations cutanées peuvent également provoquer une blépharite postérieure.

La blépharite est souvent associée à d’autres affections comme la sécheresse oculaire, avec une incidence identique ou supérieure à celle de la sécheresse oculaire lors de l’évaluation de patients symptomatiques (incidence de la blépharite 24% versus incidence de la sécheresse oculaire 21%). Les patients souffrant à la fois de blépharite et de sécheresse oculaire semblent attester que l’amélioration de la blépharite conduit à une amélioration de la sécheresse oculaire. Il est difficile d’étudier la blépharite et il n’y a pas d’avis unanime sur la prévalence de cette maladie. Cependant, les études montrent que la blépharite est l’une des affections les plus courantes rencontrées par les cliniciens. En effet, 37% et 47% des patients, consultant un ophtalmologiste et un optométriste respectivement, présentent des symptômes de cette maladie1.

Il n’existe actuellement aucun médicament délivré sur ordonnance approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) américaine pour la blépharite, ce qui limite la capacité à estimer sa prévalence et, par conséquent, la taille de ce marché. Parmi les options de traitement figurent des solutions nettoyantes de la paupière, des stéroïdes ophtalmiques topiques, des antibiotiques ophtalmiques topiques et des combinaisons stéroïdes/antibiotiques ophtalmiques topiques1. Les études révèlent que les ophtalmologistes considèrent l’activité anti-inflammatoire comme la propriété la plus importante d’un produit dans le choix d’un traitement pour les deux formes de blépharite, ce qui milite en faveur du développement du NCX 42512.

Références

  1. Lemp MA, Nichols KK. Blepharitis in the United States 2009: a survey-based perspective on prevalence and treatment. Ocul Surf. 2009; (2 Suppl):S1-S14
  2. Lemp MA, Nichols KK. Blepharitis in the United States 2009: a survey-based perspective on prevalence and treatment. Ocul Surf. 2009; (2 Suppl):S1-S14
Produits et candidats médicaments
Candidats médicaments donneurs d'oxyde nitrique (NO) ciblant le glaucome et d’autres pathologies
Nouvelle formulation ciblant la blépharite
Produits à un stade commercial et candidats médicaments licenciés
Publications (en anglais uniquement)
VYZULTA
Latanoprostene bunod 0.024% versus timolol maleate 0.5% in subjects with open-angle glaucoma or ocular hypertension The APOLLO Study.
Weinreb RN, Scassellati Sforzolini B, Vittitow J, Liebmann J.
Ophthalmol. 2016;123:965-73.

http://www.aaojournal.org/article/S0161-6420(16)00064-6/pdf

Comparison of latanoprostene bunod 0.024% and timolol maleate 0.5% in open-angle glaucoma or ocular hypertension: The LUNAR Study.
Medeiros FA, Martin KR, Peace J, Scassellati Sforzolini B, Vittitow JL, Weinreb RN.
Am J Ophthalmol. 2016;168:250–9.

http://www.ajo.com/article/S0002-9394(16)30223-9/pdf

A randomised, controlled comparison of latanoprostene bunod and latanoprost 0.005% in the treatment of ocular hypertension and open angle glaucoma: the VOYAGER study.
Weinreb RN, Ong T, Scassellati Sforzolini B, Vittitow JL, Singh K, Kaufman PL; VOYAGER study group.
Br J Ophthalmol. 2015;99(6):738-45.

http://bjo.bmj.com/content/bjophthalmol/99/6/738.full.pdf

Regulation of endothelin-1-induced trabecular meshwork cell contractility by latanoprostene bunod.
Cavet ME, Vollmer TR, Harrington KL, VanDerMeid K, Richardson ME.
Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015;56(6):4108-16.

http://iovs.arvojournals.org/article.aspx?articleid=2363039

Ocular hypotensive activity of BOL-303259-X, a nitric oxide donating prostaglandin F2α agonist, in preclinical models.
Krauss AH, Impagnatiello F, Toris CB, Gale DC, Prasanna G, Borghi V, Chiroli V, Chong WK, Carreiro ST, Ongini E.
Exp Eye Res. 2011;93(3):250-5.

https://doi.org/10.1016/j.exer.2011.03.001

NCX 470
NCX 470, a nitric oxide (NO)-donating bimatoprost lowers intraocular pressure in rabbits, dogs and non-human primate models of glaucoma
Francesco Impagnatiello; Elena Bastia; Carol B Toris; Achim H Krauss; Ganesh Prasanna; Ennio Ongini
Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.. 2015; 56(7 ):5809. doi:

http://arvojournals.org/article.aspx?articleid=2335881&resultClick=1

Intraocular pressure-lowering activity of NCX 470, a novel nitric oxide-donating bimatoprost in preclinical models.
Impagnatiello F, Toris CB, Batugo M, Prasanna G, Borghi V, Bastia E, Ongini E, Krauss AH.
Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015;56(11):6558-64.

http://iovs.arvojournals.org/article.aspx?articleid=2461805

Donneurs d'oxyde nitrique

NCX 667, a novel nitric oxide (NO) donor lowers intraocular pressure (IOP) via stimulation of trabecular meshwork/Schlemm’s canal outflow facility Impagnatiello F, Bastia E, Torrejon KY, Unser AM, Ahmed F. ARVO 2018, Honolulu, Hawaii, USA Télécharger le PDF

Repeated dosing of NCX 667, a new nitric oxide (NO) donor, retains IOP-lowering activity in animal models of glaucoma.
Bastia E, Impagnatiello F, Ongini E, Serle JB, Bergamini MVW.
Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017;58(8):2106.
ARVO 2017, Baltimore, Maryland, USA

Télécharger le PDF

IOP-lowering effects of NCX 667 in combination with travoprost in ocular normotensive and transient hypertensive rabbits.
Bastia E, Masini E, Durante M, Bergamini MVW., Ongini E, Impagnatiello F.
Invest Ophthalmol Vis Sci. 2016;57(12):3031.
ARVO 2016, Seattle, Washington, USA

Télécharger le PDF

NCX 667, a novel nitric oxide (NO) donor, lowers intraocular pressure (IOP) in ocular normotensive and hypertensive eyes of rabbits and non-human primates.
Bastia E, Impagnatiello F, Almirante N, Lanzi C, Masini E, Toris C, Ongini E.
Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015;56(7):1999.
ARVO 2015, Denver, Colorado, USA

Télécharger le PDF

Nitric oxide (NO): an emerging target for glaucoma.
Cavet ME, Vittitow JL, Impagnatiello F, Ongini E, Bastia E.
Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014;55(8):5005-15.

http://iovs.arvojournals.org/article.aspx?articleid=2128944

Effects of diverse nitric oxide donation on ocular hemodynamic and intraocular pressure in normotensive rabbits.
Bastia E, Impagnatiello F, Miglietta D, Giambene B, Masini E, Almirante N.
Invest Ophthalmol Vis Sci. 2013;54(15):4450.
ARVO 2013, Seattle, Washington, USA

Télécharger le PDF